补阳还五汤有效成分降血脂作用研究进展

Research Progress in Effect of Buyang Huanwu Decoction Active Components for Lowering Blood Lipid

摘要: 随着人民生活水平的日益提高，血脂水平和血脂异常患病率也显著升高，血脂异常通常与高血压、冠心病等基础疾病密切相关。补阳还五汤作为治疗脑卒中和冠心病的经典方剂，在实验研究中常显示出纠正实验动物血脂异常的能力，其有效成分有黄芪甲苷、芍药苷、芍药内酯苷、苦杏仁苷、阿魏酸和山柰酚、异鼠李素、槲皮素等。本文通过查阅国内外文献，对补阳还五汤中存在降血脂能力的成分进行综述。

Abstract: With the improvement of people’s living standard, the level of blood lipids and the prevalence of dyslipidemia are also significantly increased. Dyslipidemia is usually closely related to basic dis-eases such as hypertension and coronary atherosclerotic heart disease. As a classical prescription for the treatment of cerebral stroke and coronary atherosclerotic heart disease, Buyang Huanwu Decoction (BHD) often shows the ability to correct dyslipidemia in animals in studies. BHD’s active ingredients include astragaloside IV, paeoniflorin, albiflorin, amygdalin, ferulic acid, kaempferol, isorhamnetin, quercetin and so on. In this paper, the constituents of BHD with the ability to reduce blood lipid were reviewed by referring to domestic and foreign literatures.

1. 引言

近年来，我国每次进行全国营养状况调查时，都会发现居民血脂平均水平和血脂异常患病率显著提高。中国慢性病与危险因素监测(CCDRFS) 2018年发布的报告显示，我国有26.3%的成年人低密度脂蛋白胆固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)水平异常，25.8%的成年人甘油三酯(Triglyceride, TG)水平显著高于正常值，20.4%的成年人高密度脂蛋白胆固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)水平低于正常值，总体的血脂异常患病率达到了40.4% [1] 。高脂血症是诸多血浆中脂质水平异常的总称，临床上将其分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症以及低HDL-C血症。它与多种常见内科疾病，如肥胖症、高血压、2型糖尿病、冠心病和脑卒中密切相关。据非传染性疾病风险因素合作(NCD-RisC)于2020年发布的报告 [2] ，近年来LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇(Very-Low-Density Lipoprotein Cholesterol, VLDL-C)过高导致全球约390万人死于冠心病和缺血性脑卒中，占冠心病和缺血性脑卒中死亡人数的三分之一，可见防治血脂异常对延长寿命、提高生活质量具有重要意义，已成为影响人们身体健康的关键一环。

中药方剂历史悠久，非临床试验和临床研究充分，安全性高，中药中皂苷类、黄酮类、多糖类、多酚类等有效成分均能起降脂作用，结合经方的配伍，可以有效降低成本，减少不良反应可能带来的风险，是对传统中医药的一种充分利用 [3] 。补阳还五汤出自清代王清任所著《医林改错》，在脑卒中治疗上有着广泛应用。近年来多有关于补阳还五汤联合西药治疗冠心病的临床研究，发现用补阳还五汤辅助治疗，比单纯使用西药有更好的疗效，心功能指标改善更显著，同时患者血脂指标也得到更显著的改善，总胆固醇(Total Cholesterol, TC)、TG和LDL-C显著降低，HDL-C显著升高 [4] [5] ，这表明补阳还五汤有治疗高脂血症的潜力。故现拟对补阳还五汤中主要成分的降脂研究做一综述，以期为后续研究提供参考。

2. 多糖类

2.1. 黄芪多糖

黄芪多糖是提取自蒙古黄芪或膜荚黄芪干燥根的水溶性杂多糖，具有一定的生物活性，可以降低高脂血症大鼠的血清TG、TC和LDL-C，改善肝中的脂质堆积 [6] ，具体的作用通路未见报道，但有研究 [7] 表明，黄芪多糖能够提高p-AMPK和p-ACC的表达及AMPK活性，这些蛋白与脂肪酸和胆固醇的生物合成相关，同时还能增强脂肪酸的分解 [8] 。

2.2. 当归多糖

当归多糖能通过调节抵抗素(Resistin, RSTN)和脂联素(Adiponectin, ADPN)水平，降低II型糖尿病小鼠的血清TG、LDL-C，升高HDL-C，减轻高糖高脂饮食带来的肝脏脂质堆积和肝细胞坏死，缓解脂质代谢紊乱 [9] 。它对糖尿病大鼠的作用则更为全面，除调节脂肪组织中瘦素(Leptin, LEP)、RSTN和ADPN水平，剂量依赖性地降低糖尿病大鼠血脂中的TG和LDL-C，升高HDL-C外，还能降低大鼠的血清TC [10] ，但在文献 [9] 的研究中当归多糖对糖尿病小鼠血清TC含量的改变并不明显。除常见的糖尿病造成的脂质代谢紊乱外，当归多糖还能预防急性酒精性肝病 [11] ，减轻酒精所致肝损伤及肝损伤带来的脂质代谢紊乱，给药组小鼠的血清TG明显低于模型组。

3. 苷类

3.1. 苦杏仁苷

苦杏仁苷可以使TG、TC、LDL浓度和Gal-3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18表达水平呈剂量依赖性降低，HDL含量升高，进而抑制血管中脂质沉积，改善和控制动脉粥样硬化 [12] 。Lv [13] 等人的研究通过向LDLR^-/-小鼠腹腔注射苦杏仁苷后进行高脂饲养，发现苦杏仁苷能纠正LDLR受体缺失小鼠的血脂异常。高脂饲料喂养所形成的高脂血症模型小鼠，常伴有肝脏脂肪变性、内质网应激和血中炎症因子升高等生理变化。虽然苦杏仁苷不能减少内质网应激所致的肝脏脂肪变性，但能降低血清TG和TC水平 [14] ，这将能缓解因持续处于高脂环境而造成的进一步的肝损伤。

3.2. 芍药苷

芍药苷是赤芍中含有的一种单萜类化合物，是赤芍质量控制的指标之一。Ma [15] [16] 等人的研究表明，芍药苷能够改善非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)大鼠的血清生化和组织病理变化，降低炎症反应和内源性脂质合成，促进脂肪氧化，增加胆固醇外排。有更进一步的研究 [17] 表明，芍药苷通过抑制ROCK/NF-κB信号通路的激活，可以改善高脂血症大鼠的NAFLD。

3.3. 芍药内酯苷

芍药内酯苷也是芍药中提取的一种单萜类生物活性物质，可用于一些老年性疾病的治疗。孙继友 [18] 等对芍药内酯苷的抗动脉粥样硬化能力进行了细胞实验，实验显示芍药内酯苷可以通过调节LOX-1/NF-κB信号通路有效降低氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)所致的人源性单核细胞TC、TG异常，减少脂质沉积，阻断泡沫化进程。为更进一步确定芍药内酯苷在生物体内也能具有降脂作用，孙等又将芍药内酯苷用于ApoE^-/-小鼠。结果显示，芍药内酯苷在个体水平上对高脂饮食喂养所致的高脂血症有效，且具有防治动脉粥样硬化的作用。芍药内酯苷还能缓解糖尿病和NAFLD带来的代谢综合征 [19] ，包括减少胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱，减轻肝脏脂肪变性和炎症反应，促进机体能量消耗和肌肉对葡萄糖的吸收。

3.4. 黄芪甲苷

黄芪甲苷是黄芪中一种重要的生物活性物质，能降低肝细胞脂质堆积模型的TG含量 [20] 。有文献提出，黄芪甲苷能通过调节ACC、AMPK [21] 、PPARα、PGC1-α、UCP2、SCD1、LPL、AP2、CD36以及SREBP-1c [22] 的基因表达，影响脂质的生物合成、摄入、代谢等方面，实现纠正高脂血症小鼠血脂异常的功能 [23] 。

4. 有机酸类

4.1. 香草酸

一氧化氮(Nitric Oxide, NO)是一种生物活性分子，长期缺乏会导致高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病。香草酸可以明显改善NO缺乏型高血压大鼠肝脏中的脂质过氧化，使HMG-CoA还原酶活性受到抑制，从而改善大鼠的脂质代谢异常，使得大鼠血清TC、TG、VLDL-C、LDL-C、游离脂肪酸(Free Fatty Acid, FFA)水平下降，HDL-C水平升高，肝脏中的TC和TG水平也有明显下降 [24] ，有效抑制高血压导致的继发性高脂血症。在细胞实验 [25] 中还发现，香草酸可以抑制脂滴包被蛋白3 (Perilipin3)的表达，这种蛋白会抑制脂肪酶与脂肪结合 [26] 。减少Perilipin3对脂肪酶的抑制，增强脂肪的代谢与分解，香草酸通过这一途径有效缓解棕榈酸诱导的HepG2细胞脂质蓄积，降低细胞内TG含量。

4.2. 阿魏酸

已有双盲实验证实阿魏酸能降低高脂血症患者的血脂，其机理涉及抑制HMG-CoA还原酶的表达 [27] 从而抑制胆固醇的合成，上调ABCA1和ABCG1的表达从而促进胆固醇从巨噬细胞流出 [28] ，上调肝细胞肝脂酶mRNA的表达降低血浆TG水平 [29] 。ApoE^-/-小鼠因其缺失载脂蛋白E，可用于模拟家族性高脂血症，阿魏酸还可以通过改善肠道菌群失调，降低非高脂饲料喂养ApoE^-/-小鼠的血清TC和体重 [30] 。

4.3. 没食子酸

没食子酸广泛分布于植物中，可以降低血脂和肝脏TC、TG水平，提升血清中LEP含量 [31] ，减少内脏脂肪 [32] 。没食子酸能降低LP活性，升高LCAT活性，抑制HMGCR表达，激活AMPK途径，上调UCP1 [33] 、SIRT1和PGC1-α表达，提高机体产热能力 [32] ，从脂质的来源和去向两方面对血脂水平进行调节。也有研究 [34] 认为，没食子酸会通过疏水作用和分子间氢键来沉淀胆盐，抑制机体对胆盐的重复利用，减少胃肠道对食物中脂肪和蛋白质的消化吸收。

5. 黄酮类

5.1. 刺芒柄花素

刺芒柄花素能从多种途径治疗高脂血症及其相关疾病，涉及HMG-COA还原酶 [35] 、PPARγ [36] 等多个途径。研究表明，刺芒柄花素可以治疗单纯因高脂饮食导致的高脂血症 [37] ，还可以抑制动脉粥样硬化的发展 [38] 。这主要是因为刺芒柄花素会影响清道夫受体SRA和SRBI的表达。一方面刺芒柄花素能下调SRA的表达，抑制巨噬细胞对胆固醇的摄取，减少泡沫细胞的形成 [38] 。另一方面，它能上调SRBI的表达，促进胆固醇的逆转运，加速机体胆固醇的代谢和外排 [37] 。此外，高剂量的刺芒柄花素还具有雌激素样作用 [35] ，可与雌激素受体结合，上调LDLR的表达，治疗因内源性雌激素缺乏(例如卵巢切除，绝经)导致的TC和LDL-C的异常升高。

5.2. 羟基红花黄色素A

羟基红花黄色素A是红花水溶性部位的主要有效成分，可以保护肝脏 [39] ，纠正血脂异常，治疗动脉粥样硬化 [40] 。柴文 [41] 等对羟基红花黄色素A干预后高脂血症大鼠肝脏中SREBP2、LDLR、FAS、HMG-COA还原酶等蛋白的表达情况进行了测定，这些蛋白的表达均在一定程度上增加，意味着其作用机理可能是抑制外源性胆固醇与TG的吸收，或增强机体对脂质的代谢。此外，羟基红花黄色素A还能通过影响脂肪酸的生物合成，调整脂质代谢紊乱，OLAH可能是其调控脂肪酸代谢的潜在靶点 [42] 。

5.3. 毛蕊异黄酮

毛蕊异黄酮及其糖苷是黄芪中较为典型的活性成分，有护肝作用，能促进STAT3酪氨酸磷酸化，维持脂质动态平衡 [43] 。对于毛蕊异黄酮的降脂作用，目前多围绕糖尿病小鼠的糖脂代谢紊乱展开研究。吡格列酮是一种常用的抗糖尿病药物，通过增强胰岛素敏感性达到用药目的，其常见的不良反应是体重增加引起肥胖。刘丽 [44] 等的细胞实验采取吡格列酮作为阳性对照药，发现毛蕊异黄酮葡萄糖苷在降低3T3-L1前脂肪细胞的胰岛素抵抗外，还能降低细胞TG含量，说明其改善胰岛素抵抗的作用机制区别于吡格列酮。侯瑞英 [45] 等做的动物实验表明，毛蕊异黄酮改善II型糖尿病大鼠的糖脂代谢紊乱和肝脏脂肪堆积可能与降低NF-κB信号通路活性有关。

5.4. 山柰酚

有研究 [46] 探讨了山柰酚对于高糖高脂饮食引起的代谢综合征的影响，山柰酚能够降低体重，减少内脏脂肪堆积，纠正血脂异常，其靶点主要有PPARα [47] 和PPARγ [48] 。在关于抗动脉粥样硬化的研究中，山柰酚展示出降低TC、TG和LDL-C的能力，可以同时从降血脂和抗炎抗氧化三个方向产生抗动脉粥样硬化的效果 [49] 。山柰酚能通过上调HO-1的表达，来上调巨噬细胞的ABCA1和ABCG1以及SRBI的表达，促进胆固醇的外排 [50] 。山柰酚 [51] 及其糖苷 [52] 还能够改善胰岛素抵抗，调节脂质代谢异常，减少II型糖尿病大鼠慢性并发症的产生，其作用靶点可能是AKT1蛋白 [52] 。

5.5. 异鼠李素

异鼠李素能通过多条途径降低体重、血清TG、TC、LDL-C [53] 和FFA [54] 水平。其一是因为异鼠李素特殊的化学结构，可以拮抗PPARγ，抑制PPARγ的靶基因AP2、CD36、UCP-2、LPL、ACC和FAS的表达 [54] ，抑制HMG-COA还原酶的表达 [55] ，这些蛋白从多种途径参与胆固醇和脂肪酸的合成与代谢。其二是异鼠李素能缓解氧化应激损伤，减少活性氧簇(Reactive Oxygen Species, ROS)产生，减少因ROS蓄积造成的脂肪酸转化为TG和肝脏的脂质堆积 [56] ，上调参与TG合成及代谢的SIRT6蛋白的表达水平 [57] ，打破氧化应激造成的恶性循环，并起到保护肝脏的作用。

5.6. 槲皮素

槲皮素在心血管疾病中有调控血压、改善心功能、防治冠心病、抗炎抗氧化等药理作用，同样也具有明显的降血脂的作用。其降脂作用涉及SREBP-1c，LDLR，PCSK9 [58] ，PPARα和SIRT1 [59] 等多个经典涉及内源性胆固醇合成的蛋白。也有研究 [60] 表明槲皮素还会增强HDL抗氧化能力和结合胆固醇的能力，上调PPARγ和LXR-α [61] 或激活TGF-β1和MAPK 3/6 [62] ，激活ABCA1，增加胆固醇的逆转运，促进胆固醇的排泄。

6. 挥发油类

6.1. Z-藁本内酯

Z-藁本内酯别名东当归酞内酯，是当归和川芎挥发油的主要成分，能抑制油酸诱导的脂质堆积 [63] ，降低ApoE^-/-小鼠的TC、TG、LDL-C水平 [64] ，还能降低FFA水平，并抑制血管内的脂质积累，其机制可能是下调了内源性脂质合成的蛋白DGAT2 [63] 。

6.2. 丁烯基苯酞

丁烯基苯酞也具有抑制油酸诱导的脂质堆积的能力，其作用可能与降低FATP5和DGAT2的表达有关 [63] 。还能通过上调AMPK来调控UCP1和其他相关蛋白，增加小鼠的能量消耗，抑制褐色脂肪生成，来改善高脂饮食小鼠的肥胖和脂质代谢紊乱 [65] 。

7. 其他成分

7.1. β-谷甾醇

β-谷甾醇广泛存在于自然界各种植物油中，是一种植物甾醇类成分，拥有与胆固醇相似的分子结构，这也就意味着它可以与胆固醇竞争结合位点 [66] ，以此抑制胆固醇的吸收，降低循环中的TC水平 [67] 。Feng [68] 等用C57BL/6小鼠证明β-谷甾醇能够降低NAFLD小鼠对胆固醇、胆汁酸、膳食脂质的吸收与再吸收，提高粪便中脂质和胆固醇的含量。

7.2. 丹皮酚

丹皮酚的降血脂作用体现在促进胆固醇的外排 [69] 和抑制胆固醇的吸收 [70] 。Zhao [69] 等的实验结果显示，丹皮酚通过上调LXRα的表达，促进ABCA1表达上调 [69] ，增加巨噬细胞对胆固醇的外排，有利于胆固醇被转运至肝脏代谢并排出，而Li [70] 等的文章中提到，丹皮酚并没有展现出提高ABCA1数量的作用，而是通过增强其稳定性来达到促进胆固醇排出的效果。Li [70] 等的文章还提到，敲除HO-1基因后丹皮酚上调ABCA1、下调CD36的作用被抑制，说明丹皮酚能通过诱导HO-1蛋白的表达，下调CD36的表达，从而减少细胞对脂质的摄取。

7.3. 川芎嗪

川芎嗪能显著改善动脉粥样硬化大鼠的血脂异常，降低血清TC、TG、LDL并升高血清HDL [71] 。川芎嗪通过PPARγ-LXRα-ABCA1途径促进了细胞内胆固醇的外流，并抑制了ROS的产生 [72] ，可以减少因为ROS堆积导致的TG生物合成异常和脂质堆积。也有研究表明给药川芎嗪会提高体内ABCG1、降低清道夫受体(SRA和CD36)的表达 [73] ，可见川芎嗪也是通过多种途径产生的降脂作用。

8. 小结

中药治疗疾病具有多成分、多途径、多靶点的特点，从上述内容可以看出，补阳还五汤中黄芪多糖、当归多糖、黄芪甲苷、异鼠李素、Z-藁本内酯、丁烯基苯酞可以抑制内源性脂质的合成；没食子酸、羟基红花黄色素A、谷甾醇和丹皮酚可以抑制细胞对胆固醇和TG的吸收；芍药内酯苷、黄芪甲苷、香草酸、羟基红花黄色素A、丁烯基苯酞可以通过促进机体的能量消耗来减少体内脂质堆积；黄芪甲苷、阿魏酸、刺芒柄花素、山柰酚、槲皮素、丹皮酚、川芎嗪可以加强胆固醇逆转运，通过排泄减少体内的TC和TG。

目前关于补阳还五汤有效成分降脂作用的研究多伴随对糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝的研究，说明本方中有效成分并非仅对血脂数值异常进行纠正，还会对这些导致高脂血症的基础疾病有一定的治疗作用。但目前对于这些有效成分的作用机制研究尚不彻底，仅涉及某些通路的部分环节，更完整的作用机制仍有待进一步实验与探讨。

基金项目

国家自然科学基金项目(No. 82274405)。

NOTES

^*通讯作者。