肝硬化患者TIPS术后再出血与支架相关因素研究进展

Research Progress of Rebleeding with Stent Related Factors after TIPS in Patients with Liver Cirrhosis

摘要: 食管–胃静脉曲张出血等门脉高压并发症严重影响着肝硬化患者预后。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)对门静脉高压静脉曲张出血等并发症具有较好的疗效。TIPS术后一定比例患者存在再出血可能。本文就TIPS术后再出血患者与支架相关因素作一综述。

Abstract: Portal hypertension complications such as esophageal-gastric variceal bleeding seriously affect the prognosis of patients with liver cirrhosis. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) is effective in the treatment of portal hypertension variceal bleeding and other complications. Re-bleeding may occur in a certain proportion of patients after TIPS. This article reviews the related factors of stent in patients with rebleeding after TIPS.

1. 引言

肝硬化(Cirrhosis)是众多慢性肝病(Chronic Liver Disease, CLD)的终末期共同表现，其病理特征是弥漫性肝纤维化、伴再生结节形成，导致肝小叶结构(包括微血管结构)发生扭曲变形 ‎[1] 。临床上，由于正常肝组织结构受到破坏，导致门静脉系统压力增高，引起食管–胃静脉曲张出血、腹水、肝性脑病等表现，称其为门静脉高压症(Portal Hypertension, PH)。其中，食管–胃静脉曲张出血(Esophageal-Gastric Variceal Bleeding, EGVB)是肝硬化门脉高压严重的并发症，容易引起上消化道大出血，具有病情进展迅速、预后差等特点。肝硬化已是全球第11大死因，在全球因肝病而死亡的200万人中有100万死于肝硬化的并发症 ‎[2] 。相关研究显示，肝硬化EGVB患者首次出血病死率为40%，2年内再次出血病死率为70%，这也是肝硬化患者死亡的主要原因 ‎[3] 。因此，积极治疗肝硬化EGVB等并发症，改善肝硬化患者生活质量，提高其生存率尤为重要。经颈静脉肝内门体分流术(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt, TIPS)作为一种介入治疗方式，与外科断流术及分流术相比具有创伤小、恢复快等优势，逐步成为肝硬化EGVB患者的最佳选择。然而，虽然TIPS具有良好的止血效果，但TIPS后有些患者仍再次出现门脉高压并发症可能。有研究指出，TIPS术后半年至一年，约有25%~50%的患者门脉高压复发，而且，通常表现为静脉曲张再出血 ‎[4] 。静脉曲张再出血是指临床上有意义的单次再出血(复发黑便或呕血导致入院、输血、血色素下降3 g或死亡) ‎[5] 。这无疑影响了TIPS疗效，降低了肝硬化患者预后。有报道指出，在静脉曲张持续存在、使用了较大直径支架或胃窦血管扩张等出血风险较高的患者中，TIPS治疗后仍有再次出血的可能 ‎[6] 。

2. 支架类型

TIPS术的核心是经颈静脉穿刺，通过肝静脉穿入门静脉肝内分支，在肝实质内放置支，形成门–体静脉分流道，以降低门静脉压力，是治疗肝硬化患者食管–胃静脉曲张出血、腹水等并发症的有效治疗方式。支架维持通畅是TIPS术后减少再出血等相关并发症，并评价TIPS术远期疗效，改善肝硬化患者预后的关键。

经过相关技术的不断发展，用于建立分流道的TIPS支架从早期的金属裸支架向覆膜支架发展。使用裸支架，由于支架内血栓形成、假性内膜增生、胆汁渗漏等因素极易发生，分流道容易发生狭窄或闭塞 ‎[7] ，这无疑会增加TIPS术后再出血的发生率。相关研究发现，70例使用裸支架行TIPS治疗的肝硬化患者，术后半年有51例出现不同程度的支架狭窄。狭窄类型包括支架肝静脉末端狭窄、内膜增生和复合性狭窄等 ‎[8] 。另有研究指出，使用裸支架行TIPS术后1年再出血发生率高达26%，而85%患者发生再出血是因为分流道狭窄或闭塞 ‎[9] ‎[10] 。

为了提升分流道通畅率，减少TIPS后再出血等相关并发症出现，学者们对TIPS支架类型作了诸多研究。Nishimine等人于1995年首次使用聚四氟乙烯(Poly Tetra Fluoroethylene, PTFE)覆膜支架行动物实验，随访1个月发现，13例使用PTFE覆膜支架的实验组中，有9例显示狭窄率小于50%，表明相较于裸支架，PTFE覆膜支架显著改善了TIPS分流道的通畅性 ‎[11] 。另一项临床研究也指出，PTFE覆膜支架长期通畅率优于裸支架。该研究发现，门脉高压患者术后2年分流道发生狭窄的发生率覆膜支架为24%~44%，裸支架为64% ‎[12] 。胆汁具有形成血栓作用，可引起假性内膜增生的炎症性反应，容易引起支架狭窄或闭塞，而覆膜支架能够减少胆汁在支架内的渗漏，防止支架内血栓形成或狭窄，从而提高分流道的通畅率 ‎[13] 。较高的分流道通畅率意味着更低的再出血率。因此，裸支架已逐渐被淘汰。2009年，美国肝病学会指南中明确推荐使用PTFE覆膜支架行TIPS术 ‎[14] 。

目前，用于TIPS术的覆膜支架主要有Fluency支架与Viatorr支架。Fluency支架为全覆膜支架，仅在支架两端留有2毫米金属暴露区，以便于在术中标记。WU等人使用Fluency支架对114例肝硬化患者行TIPS术，术后一年、两年累及通畅率分别为86.7%和76.2%，表明Fluency支架行TIPS术的安全性和有效性，并且术后具有较好的通畅率 ‎[15] 。该研究中，除了失访和其他原因所致死亡病例外，在术后随访期间(3天~1597天)，有19例患者发生再出血 ‎[16] 。一项单中心随机对照实验比较了8 mm Fluency 支架(实验组，n = 131)和裸支架(对照组，n = 127)在TIPS治疗肝硬化门静脉高压症的疗效。该研究中，1年、2年、3年、4年、5年实验组累积狭窄率(分别为6.9%、11.5%、19.1%、26.0%、35.9%)显著低于对照组(分别为27.6%、37.0%、49.6%、59.8%、74.8%) (P < 0.001)，实验组再出血率低于对照组(18.3% vs. 33.9%，P = 0.004) ‎[17] 。另一项回顾性研究中，使用Fluency支架行TIPS术(n = 495)，术后1年和3年时，初期TIPS通畅率分别为93%和75.9%，再出血率分别为5.8%和28.6% ‎[16] 。以上研究表明，相较于裸支架，Fluency支架具有较高的长期通畅率，这有助于较少TIPS术后再出血的发生。

由于Fluency支架为全覆膜支架，临床应用中存在一定问题。放置该支架时，如果进入门静脉太深，覆膜部分会盖住门静脉，造成成角现象，容易导致门静脉血栓形成或分流道血流量减少。这种情况影响分流道的通畅性，会增加TIPS术后再出血的发生率。而美国戈尔公司研发的Viatorr支架可避免上述情况的发生。Viatorr支架是专门用于TIPS的覆膜支架，该支架于2015年在我国获批上市 ‎[18] 。该支架为自膨式聚四氟乙烯(expanded-Poly Tetra Fluoroethylene, e-PTFE)覆膜支架，由长4~8厘米的肝内覆膜部分和位于门静脉的2厘米长的未覆膜尾部组成。Viatorr支架肝内覆膜部分减少支架内胆汁渗漏及内膜增生等，有助于减少分流道狭窄的发生；门静脉内未覆膜部分减少了血管成角、门静脉血栓等的发生，有助于提高分流道的通畅率。一项前瞻性研究中，20例肝硬化患者使用Viatorr支架行TIPS术，随访至387天时，分流道通畅率为80%，表明使用Viatorr支架行TIPS术是安全且有效 ‎[4] 。国内学者采用Viatorr覆膜支架行TIPS术治疗105例肝硬化患者，随访发现术后一年分流道通畅率为99.05%，表明使用Viatorr支架时，分流道再狭窄率较低 ‎[18] 。一项单中心研究纳入104例门脉高压患者作为研究对象，均使用Viatorr支架行TIPS治。其中，54例患者是因静脉曲张出血接受TIPS治疗的。这些患者术后半年发生再出血率为17%，术后1年为23%，术后3年为27%，而所有104例患者术后半年再出血率为10%，术后1年为13%，术后3年为15% [19] 。以上研究表明Viatorr支架具有较好的分流道通畅率且能够减少术后再出血的发生。相关文献报道，在血流动力学成功率方面虽然两种支架无明显差异，但是Fluency支架术后一年支架通畅率为80%，而Viatorr支架为89% ‎[13] 。一项回顾性单中心研究发现，术后5年分流道累及一期通畅率Viatorr支架优于Fluency支架(89.0%比19.6%，p < 0.001)，指出Viatorr支架较Fluency支架具有更高的长期一期通畅率 ‎[20] 。虽然分流道通畅率方面，Viatorr支架优于Fluency支架，但有些研究表明，这两种支架在累及生存率、术后并发症方面无明显差异 ‎[20] ‎[21] 。Viatorr和Fluency两种覆膜支架均能降低TIPS术后的再出血率，而且减少再出血的发生率明显高于裸支架。虽然Viatorr支架分流道通畅率优于Fluency支架，但是关于该两种支架在再出血率差别方面的研究较少，两种支架在TIPS术后发生再出血等并发症发生率之间的优势差别有待进一步研究。

3. 支架直径

介入放射学会(Society of Interventional Radiology, SIR)在相关指南中指出，TIPS术血流动力学成功建立依赖于术后将门体压力梯度(Porto Systemic Gradient, PSG)降低至目标阈值以下 ‎[22] 。对于有静脉曲张出血史的患者，PSG应小于12 mm Hg ‎[23] 。PSG的降低程度取决于支架直径。一般来说，支架直径越大，经过分流道的血流量越多，能更好的降低PSG。Kuhn-Fulton等人发现，较大直径的支架具有更好的分流道通畅性和更低的再出血风险 ‎[24] 。肝性脑病(Hepatic Encephalopathy, HE)是一种由于门静脉高压，门脉系统部分血液未经过肝脏充分代谢而通过门脉侧枝直接回流至体循环，使血氨含量升高而引起的神经精神疾病，其在肝硬化患者TIPS术后1年发生概率为30~55% ‎[25] 。相关研究指出，支架直径越大，术后肝性脑病(Hepatic Encephalopathy, HE)的发生率就越高 ‎[24] ‎[26] ‎[27] 。这是因为支架直径越大，经过分流道回流至体循环的未经肝脏代谢的血流量会越多，从而增加HE的发生率。因此，临床中选择支架直径时既要考虑分流道的通畅性，又要考虑术后HE的发生可能。目前，临床上最常用的TIPS支架直径为8 mm和10 mm支架 ‎[28] 。

Sauerbruch T等人研究表明，使用8 mm支架的患者2年内静脉曲张再出血率为7% ‎[29] 。一项回顾性研究中，使用了10 mm PTFE覆膜支架治疗肝硬化患者并对其随访(中位随访期为510天)，发现因静脉曲张出血而行TIPS的患者在随访期间再出血率为10.2% ‎[30] 。一项随机对照研究纳入45例静脉曲张出血或难治性腹水的45例患者作为研究对象，随机使用8 mm或10 mm覆膜支架行TIPS治疗。结果显示10 mm组较8 mm组能更好的降低PSG，可明显改善胃底静脉曲张出血，能够降低术后1年门脉高压相关并发症的复发率，但是两组之间1年累及HE发生率及累及生存率无显著差异 ‎[27] 。相关研究和荟萃分析发现，与8 mm支架相比，10 mm支架具有更好的分流道通畅率，但是，8 mm支架HE发生率较低，3年总生存率优于10 mm支架，再出血率在8 mm支架和10 mm支架之间无显著差异 ‎[25] - ‎[31] 。单纯考虑再出血率，8 mm支架和10 mm支架或许没有明显差异，但是，8 mm支架既能降低PSG，保持较好的分流道通畅性，又能降低HE发生率，因此，对于HE发生风险较高的患者选择8 mm支架可能获得较好的疗效。对于以减少再出血为主要目标，HE风险低的患者，选择10 mm支架或许能更大程度上减少再出血的发生。

4. 总结

自首次应用于临床以来，TIPS支架经历了从金属裸支架、向Fluency和Viatorr等PTFE覆膜支架的发展，使TIPS术逐渐成为治疗EGVB的有效治疗方式。但是，TIPS术后分流道狭窄、再出血、HE等门脉高压并发症的出现，使TIPS远期疗效收到一定影响。相较于裸支架，覆膜支架具有更高的分流道通畅率和较低的再出血发生率。支架直径也是影响TIPS疗效的因素，对于8 mm支架和10 mm支架与再出血率之间的关系目前研究结果尚未一致，临床中应根据每位患者的具体情况选用合适直径的支架。支架直径与再出血率之间的关系有待进一步研究明确，以减少TIPS术后再出血等并发症的发生，提高肝硬化患者生存率。