系统性红斑狼疮的达标治疗现状

Current Status of Treat-to-Target Therapy in Systemic Lupus Erythematosus

摘要: 达标治疗(Treat-to-target, T2T)的概念改善了糖尿病、高血压和类风湿关节炎患者的预后。这种治疗策略包括选择一个明确的、相关的目标，采取治疗步骤，评估目标是否已经实现，如果没有实现就采取行动。T2T原则已被系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)专家所接受，但需要可实现的结果，以及治疗方案，才能使这种方法在实践中成为可能。目前SLE的治疗方案有限，迫切需要更有效、更安全的治疗方法。幸运的是，SLE的临床试验活动，包括生物和小分子药物，已经看到了令人鼓舞的结果。因此，随着此类治疗的预期出现，在可预见的未来，很可能会出现足够多样化的SLE治疗方法，从而使T2T在SLE患者的护理中得到常规实施。

Abstract: Treat-to-target therapy (T2T) has improved outcomes in patients with diabetes, hypertension, and rheumatoid arthritis. This treatment strategy involves selecting a clear, relevant goal, taking ther-apeutic steps, assessing whether the goal has been achieved, and taking action if not. The T2T prin-ciple is accepted by experts in systemic lupus erythematosus (systemic lupus erythematosus), but measurable and achievable outcomes, as well as treatment options, are needed to make this ap-proach possible in practice. Current treatment options for SLE are limited and more effective and safer treatments are urgently needed. Fortunately, clinical trial activities in SLE, including biologi-cal and small molecule drugs, have seen encouraging results. Thus, with the expected emergence of such treatments, it is likely that enough diverse treatments for SLE will emerge in the foreseeable future so that T2T is routinely implemented in the care of patients with SLE.

1. 引言

针对目标进行治疗(T2T)是一种治疗方法，在设定的间隔时间内对治疗进行调整，以达到明确定义的临床相关目标 [1] 。目标的选择是基于证据的，并得到了国家和/或国际工作组的建议的支持，在这些疾病中，大型随机临床试验表明，与标准护理相比，T2T策略产生了更好的结果 [2] 。风湿病学中的T2T概念首次被用于类风湿关节炎(RA)的治疗，研究证实了T2T在RA [3] 中的疗效，T2T现在已在RA [4] 的EULAR治疗建议中得到了坚定的确立。此外，T2T方法的益处目前已在其他风湿病中得到证实，如银屑病关节炎和痛风 [5] 。

对于更复杂的疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)，T2T方法尚未在临床试验中与标准治疗进行正式比较，但该原则已被专家基于理论基础所接受 [6] 。2014年，一个国际特别工作组制定了在系统性红斑狼疮(SLE)中实施T2T方法的建议，并指出了实现这一目标所需的进一步工作 [7] 。总的来说，要使T2T在实践中成为可能，至少必须实现两个目标：建立实际的、可实现的结果衡量标准和开发能够实际实现这些目标的治疗方案。低疾病活动度已根据狼疮低疾病活动度状态(LLDAS) [8] 进行了定义和研究，而治疗的最终目标缓解已由SLE缓解的定义(DORIS)工作组 [9] 定义。

在这篇综述中，我们讨论了在确定可测量和可实现的结果和SLE治疗方案方面所取得的进展。我们描述了在可预见的未来，更好的结果测量和新的治疗方法的出现如何可能提供足够多样化的SLE治疗。

2. T2T治疗SLE的策略

2014年T2T在SLE工作组推荐缓解作为治疗的长期目标，尽管认识到由于缓解可能无法在许多SLE患者中实现，建立安全的SLE疾病活动的中间靶点也很重要 [7] 。2019年更新的EULAR管理建议支持使用T2T；它明确指出，治疗的最终目标应该是在没有任何疾病活动迹象的情况下实现缓解，从而最小化共病和药物毒性，确保长期生存，防止损伤累积和优化HR-QoL [10] 。与T2T策略已经确立并得到广泛实施的医学学科(如心脏病学)相比，T2T在SLE中的实施需要以不同的方式处理目标，通过对疾病活动、治疗反应和损伤(与疾病和药物相关)的合理密切监测(每3~6个月)，加上治疗调整和优化，这与T2T在其他疾病中的不同，在目标的定义中是预期的。尽管缺乏关于应该或必须达到目标的时间间隔的数据或共识，队列研究表明，在开始治疗后6个月未能达到LLDAS是早期损伤的独立预测因子 [11] ；因此，在系统性红斑狼疮的T2T总体策略中，采用6个月间隔监测疾病活动。此外，就像在绝大多数系统性自身免疫疾病中一样，SLE经常依赖于糖皮质激素的使用，这可能会导致损伤随时间累积。根据这些症状的性质和严重程度，治疗方法可能包括：在没有禁忌症的情况下，建议所有SLE患者使用羟氯喹，因为它不仅可以减少疾病活动，而且还有多种其他有益作用 [12] 。糖皮质激素的使用是一个争论的主题，关于最佳剂量和适当使用以防止不必要的不良反应，因为它们有不良影响，并明显与损害累积有关 [13] 。

尽管已经提出了不同的治疗SLE的策略 [14] ，但它们都是T2T方法的不同版本，并始终包含四个主要的顺序步骤：建立临床相关目标，频繁调整治疗以满足目标，密切监测疾病活动和优化治疗策略以维持目标。

2.1. LLDAS和DORIS

在系统性红斑狼疮中，最终目标是缓解(即没有任何疾病活动)，理想情况下不需要维持免疫抑制或糖皮质激素治疗，也不需要检测到血清学活动 [7] 。基于大多数SLE患者难以达到缓解的前提，LLDAS的定义被开发出来。一项前瞻性验证研究表明，在任何时间点达到LLDAS并在至少50%的观察期内保持这种状态与复发的显著减少相关(风险比(HR) 0.41，95%置信区间(CI) 0.35~0.48；P < 0.0001)和损伤累积(HR 0.54，95% CI 0.42~0.70；在整个观察期间P < 0.0001)，与在LLDAS30中停留时间不到50%的患者相比。获得LLDAS也与更好的HR-QoL [15] 相关，进一步支持该定义的有效性。尽管在许多SLE患者中，LLDAS已被证明是可以达到的，但一些重要因素，如种族、教育水平和损伤评分，似乎影响LLDAS的可达性；SLE [16] 活跃的肌肉骨骼和皮肤表现也是如此。此外，非裔美国SLE患者获得LLDAS的时间比其他族裔患者更长 [17] 。

2.2. LLDAS和DORIS作为结果

随着这两个目标及其定义的确立，一些队列和登记研究调查了实现这两个目标的长期影响，包括对长期生存、预防器官损伤和优化HR-QoL的影响。亚太合作研究表明，LLDAS与累积器官损伤显著减少相关，在LLDAS中度过50%观察时间的患者，累积器官损伤显著减少，SLICC/ACR损伤指数升高≥1的可能性显著降低(相对风险0.47，95% CI 0.28~0.79，P = 0.005) [8] 。随后的研究证实了LLDAS作为T2T策略中可实现的目标的有效性，在霍普金斯狼疮队列研究中，疾病爆发和损伤累积明显减少 [17] 。类似地，不同国际队列的几项观察性研究显示DORIS缓解(或以类似方式定义的缓解)与损伤积累的减少相关以及更好的HR-QoL [18] 。此外，在亚太狼疮协作组织的一项针对SLE患者的前瞻性队列研究中，较不严格的缓解定义可能与LLDAS没有足够的区别，从而在很大程度上影响结果测量。尽管如此，达到缓解(根据DORIS的定义，不考虑血清学活性)与损害累积和疾病爆发的显著减少有关。反过来，LLDAS比任何缓解定义都更容易实现，并提供了类似程度的保护，避免损害累积和疾病爆发 [19] 。因此，DORIS缓解或LLDAS的实现似乎是一个相关的目标，在结果测量中具有明确的长期利益。

2.3. 复发预防，以及对血清学活性和损害累积的态度

众所周知，在SLE中，损伤发生的最重要预测因素是损伤本身和疾病活动性：根据SLICC/ACR损伤指数(SDI)评估，先前有损伤的患者更有可能进一步恶化，如果疾病活动性持续存在，这种情况更容易发生 [13] 。这是至关重要的，因为损伤和疾病活动也与进一步的死亡率有关。就疾病活动而言，不仅是持续性疾病，而且是突发疾病——尤其是严重的——都与损害的累积有关，因此会降低生存率。因此，旨在控制疾病活动，特别注意复发以防止损害，是SLE管理中一个合乎逻辑和理想的目标。

自从T2T建议发布以来，还没有进行过探索抗dsDNA抗体、补体水平或其他生物标志物在评估复发风险中的作用的随机临床试验。因此，没有新的证据可以改变以前关于在血清学活跃的临床静止患者中限制治疗的建议，只要血清学虽然持续，但保持稳定。

2.4. 尽可能低剂量的糖皮质激素

像绝大多数其他自身免疫性疾病一样，SLE依赖糖皮质激素来控制其大部分临床表现。然而，尽管获得了重要的益处，有大量令人信服的证据表明糖皮质激素的有害作用及其对损害累积的影响，这是SLE [20] 发病率和死亡率的主要预测因素。事实上，为了量化这种毒性，特别是在临床试验 [21] 中，已经开发了一个有效的量表来衡量这种不良反应。

一般认为，根据以往的数据，强的松剂量 ≤ 7.5 mg/天通常是安全的，与损伤发生 [22] 无关，但一些作者将强的松的阈值降低到5 mg/d，这表明即使更低的剂量仍与损伤 [23] 相关。一些作者已经证明，事实上，低中剂量的强的松(≤30 mg/天)似乎与高剂量(≥30 mg/天)治疗疾病活动性高的SLE患者同样有效(平均SLEDAI为10分)，鼓励使用低剂量，即使在高活动性疾病 [24] 。最近更新的指南建议使用尽可能低的剂量，并指出在可行时停用。因此，明智地使用糖皮质激素是强制性的，因此不鼓励滥用。

2.5. 抗疟疾药物

关于抗疟药物(主要是羟氯喹)治疗SLE的益处和支持其广泛使用的证据数量是毋庸置疑的。抗疟疾药物已被证明或多或少在预防SLE发作(尤其是严重SLE)、提高生存率、防止损伤累积、血栓形成和骨量损失、降低血脂水平、改善血糖控制或预防感染等方面有效 [25] 。重要的是，羟氯喹在怀孕期间也是安全的，不应在怀孕期间停用。考虑到其低成本和良好的安全性，特别是考虑到先前的研究表明，停止使用羟氯喹与SLE复发风险相关，羟氯喹甚至可以被视为终身使用。最可怕的副作用，即视网膜毒性，可以通过目前应用的常规筛查技术轻松预防 [26] 。然而，临床医生也应该意识到抗疟疾治疗的一些更罕见的风险，特别是心功能障碍。

3. 总结与展望

SLE是一种复杂的疾病，考虑到其临床表现的异质性和潜在的严重程度，不同专家之间的协助诊疗是必要的。T2T的概念在SLE中仍在扩展和发展，但值得注意的是，近年来已经取得了很大进展。诸如DORIS或LLDAS这样的术语是至关重要的，因为尽管它们看起来简单而直观，但它们需要不同专业的国际专家和患者代表的广泛共识，并为在未来的临床试验中设定更客观的目标奠定基础。我们希望，随着更多治疗SLE的药物获得批准，关于它们疗效的信息将会得到，无论是从新的试验还是从观察性研究，至少希望一些新疗法将减少对传统维持疗法的需求。

NOTES

^*通讯作者。