代谢健康型肥胖与炎症因子的研究进展

Research Progress of Metabolically Healthy Obesity and Inflammatory Factors

摘要: 肥胖所导致的慢性持续性低度炎症是胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病发生发展的重要危险因素，然而有些肥胖个体表现出较好的新陈代谢特征，这种肥胖亚型被描述为“代谢健康肥胖”(MHO)。研究表明脂肪组织的慢性炎症可能是决定肥胖者代谢是否正常的关键性因素，MHO的生物学机制目前尚不明确，但可能与其有利的脂肪因子分泌模式有关。故本文就MHO与炎症因子的关系作一综述。

Abstract: The chronic and persistent low-grade inflammation caused by obesity is an important risk factor for the development of insulin resistance, type 2 diabetes, and cardiovascular disease. However, some obese individuals show better metabolic characteristics, and this subtype of obesity is described as “metabolically healthy obesity” (MHO). Studies have shown that chronic inflammation of adipose tissue may be a key factor in determining whether obese people have a normal metabolism. The bi-ological mechanism of MHO is still unclear, but it may be related to its favorable adipokine secretion pattern. Therefore, this article reviews the relationship between MHO and inflammatory factors.

1. 引言

在过去几十年中，人们的生活方式、膳食结构及饮食习惯伴随着经济的快速发展，发生了巨大的改变，高脂肪、高碳水化合物的饮食导致肥胖的发病率逐年上升，全世界肥胖人口增加了将近三倍 [1] ，根据2021年全球营养报告，全球肥胖成年人的数量高达7.72亿，超过40%的成年人处于超重或肥胖状态。由于非传染性疾病(包括动脉粥样硬化性心血管疾病，2型糖尿病和某些类型的癌症)的死亡率增加，肥胖导致人类预期寿命至少缩短了20年 [2] 。肥胖是多种并发症的公认危险因素，不但会引起糖耐量受损、2型糖尿病、血脂异常的发生，还可以增加心血管疾病、高血压、骨关节炎和某些癌症发病的概率 [3] [4] 。肥胖所导致的慢性持续性的低度炎症状态是上述多种疾病发生发展的重要危险因素 [5] 。

然而，自从1982年以来，许多研究发现有些肥胖者表现出较好的新陈代谢特征，尽管他们的体重指数(BMI)和/或腰围(WC)较高，但这些个体仍保持正常血糖、胰岛素敏感(IS)和适当的血脂水平，这种肥胖亚型被称为代谢健康型肥胖(metabolically healthy obesity, MHO)。目前关于MHO还没有一个统一的定义，但可以确定的是，有些肥胖患者在特定的时间点不会表现出代谢和心血管并发症 [6] 。

越来越多的证据表明，肥胖中具有促炎和抗炎作用的脂肪因子生成不平衡是导致多种疾病的重要原因 [7] 。因此本文主要对MHO和炎症因子进行综述，为肥胖治疗的个性化提供有价值的参考。

2. 代谢健康型肥胖的定义

代谢健康型肥胖的概念源于Jean Vague在20世纪50年代的观察，随后Karelis等在2004年提出代谢健康型肥胖(metabolically healthy obesity, MHO)的概念。MHO经常被定义为没有任何代谢紊乱和心血管疾病，包括2型糖尿病、血脂异常、高血压和动脉粥样硬化性心血管疾病 [8] 。但目前关于MHO还没有统一的定义。

尽管普遍认为BMI ≥ 30 kg/m²是定义MHO的先决条件，但临床研究中使用了30多种不同的代谢健康定义 [9] 。其中大多数包括BMI、血压、空腹血糖、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、WC和胰岛素抵抗稳态模型评估 [6] 等参数，但是，在不同的临床研究中，关于MHO诊断标准的每个参数的具体截止值方面存在很大差异，这也导致了在不同的代谢健康定义的情况下研究结果的比较(如患病率和长期健康影响)变得困难，同时也使得MHO的患病率表现出较大的差异性 [10] 。

3. 脂肪组织的慢性炎症

脂肪组织除了作为内脏器官的能量储存器、热调节器和机械保护器外，还是一个代谢活跃的内分泌器官。该组织通过分泌多种的分子，如脂肪因子、细胞因子、激素和生长因子等，在能量平衡和胰岛素敏感性方面发挥作用 [11] 。Peter Amer等人于1995年首次证实了人类肥胖和炎症之间联系，其研究显示，肥胖个体的脂肪组织中表达的肿瘤坏死因子-α (TNF-α) mRNA是正常体重个体的2.5倍 [12] ，肥胖人群的促炎细胞因子产生明显增多，如白细胞介素(IL) 6、IL1β、IL18、瘦素、CCL2 (CCL2)和抵抗素等 [13] 。但脂肪组织的炎症反应不同于由感染、癌症或损伤引起的传统炎症中所观察到的“红、肿、热、痛”等特点，呈现出一种慢性低度的状态，被称之为“代谢性炎症”。

目前，脂肪组织炎症被认为是肥胖相关代谢紊乱(如胰岛素抵抗和T2DM)发展的主要因素之一 [5] [14] [15] 。长期的营养过剩会导致脂肪细胞增生与肥大，脂肪组织的扩张一般伴随着血管的生成，但当血管生成速度无法满足脂肪扩张需要时，脂肪组织会出现局部的缺氧 [13] ，造成脂肪细胞的凋亡、坏死和大量异常活性氧的产生 [16] ，进而会导致巨噬细胞在脂肪中被激活。巨噬细胞可以诱导脂肪组织分解产生游离脂肪酸(FFA)，游离脂肪酸通过TRL-4受体介导的信号分泌TNF-α，促进周围脂肪细胞的分解，导致FFA的产生增加，从而加重慢性炎症。巨噬细胞和脂肪细胞之间的旁分泌环促进并维持脂肪组织的炎症 [17] 。此外，活性氧产生的氧化应激反应还会导致炎症激酶的激活，如JNK、MAPK等，它们可以直接干扰胰岛素信号传导，或间接通过诱导活化B细胞的核因子(NF-κB)，增加促炎细胞因子和趋化因子的产生 [15] [18] 。Weisberg等人发现肥胖个体的脂肪组织中巨噬细胞增加，并伴有TNF-α、IL6、诱导型一氧化氮合酶、C反应蛋白(CRP)等的过度表达 [19] 。Xu等人在遗传性和高脂性肥胖小鼠模型的脂肪细胞中发现了多种炎症因子和巨噬细胞特异性基因的上调，并在肥胖小鼠的脂肪组织样本中发现了巨噬细胞的显著浸润 [20] 。因此，脂肪组织中浸润的巨噬细胞分泌高水平的促炎细胞因子，导致肥胖相关的慢性低度炎症和胰岛素抵抗 [21] 。此外，脂肪组织分泌的瘦素、抵抗素、趋化因子、颗粒体蛋白前体(PGRN)、视黄醇结合蛋白4 (RBP4)等促炎脂肪因子在脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的发生发展中也起到了重要的作用 [22] 。

脂肪组织中的炎症过程现在被认为是导致肥胖相关代谢紊乱的重要因素 [23] ，但对于导致脂肪组织炎症状态的潜在机制目前仍只有部分了解，全面认识脂肪组织炎症的发生发展机制，目前仍是一项极其艰巨的挑战。

4. 具有保护作用的脂肪因子

脂肪组织作为一种特殊的内分泌器官，除了可以分泌促炎脂肪因子外，还可以分泌抗炎脂肪因子，其中最主要的抗炎脂肪因子是脂联素 [15] 。脂联素是一种由apM1基因编码的脂肪组织分泌的特异性血浆蛋白，在预防胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化方面发挥着关键作用。脂联素水平的降低在2型糖尿病、心血管疾病等疾病发展中起着核心作用。在人类和啮齿类动物模型上的研究表明，脂联素是胰岛素敏感性、葡萄糖和脂质代谢以及心血管稳态的重要生理调节因子 [24] 。脂联素除了具有代谢功能外，还具有抗炎作用。在体外实验中脂联素可以抑制巨噬细胞产生促炎细胞因子TNF-a并诱导抗炎细胞因子IL-10的表达 [25] ，此外，脂联素还可以促进凋亡细胞碎片的清除，而脂肪细胞的凋亡是巨噬细胞浸润脂肪组织的关键因素 [26] 。

分泌型卷曲相关蛋白5 (SFRP5)是OUCHI等 [27] 在2010年发现的一种抗炎性脂肪因子，可结合和拮抗Wnt5a发挥作用。Wnt5a是一种通过激活非典型Wnt信号通路来增加炎症反应的糖蛋白，SFRP5是Wnt5a蛋白的内源性抑制剂，可以与Wnt5a竞争受体，进而抑制Wnt信号。随着SFRP5表达的减少，Wnt5a表达增加，会导致炎症症状和胰岛素抵抗增加。因此，Wnt5a与Sfrp5之间的平衡可控制炎症反应 [28] 。最近的研究发现，在机体发生胰岛素抵抗时，SFRP5可作为调控糖脂代谢的有利因子，通过给肥胖和糖尿病小鼠注射SFRP5，可改善小鼠代谢功能，减少脂肪组织炎症。此外，SFRP5对心血管疾病也具有一定的预防作用 [29] 。

除此以外，ZAG (锌α2糖蛋白)、C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3 (CTRP3)、Vaspin等脂肪因子在抑制脂肪组织慢性炎症和改善胰岛素抵抗方面也发挥了重要作用 [22] ，虽然目前相关的分子机制尚不明确，但也可能是控制肥胖诱导的炎症和代谢异常的潜在靶点。

5. MHO与慢性炎症

脂肪组织的慢性炎症会引起胰岛素抵抗，并增加2型糖尿病、心血管事件发生的风险。MHO的生物学机制目前尚不明确，但脂肪组织的慢性炎症可能是决定肥胖者代谢是否正常的关键性因素 [30] 。

MHO可能与其有利的脂肪因子分泌模式有关，相关研究表明，与代谢不健康的个体相比，MHO患者的前颗粒蛋白、C反应蛋白、TNF-α、IL-6、视黄醇结合蛋白4 (RBP4)、纤溶酶原激活物抑制剂-1促炎等浓度较低，而具有保护作用的脂联素水平较高，这种特殊的脂肪因子分泌模式通过增加胰岛素敏感性，抑制炎症反应减少代谢异常的发生 [6] 。

此外，Sanidasa等研究了代谢健康型肥胖和代谢不健康型肥胖的心脏保护激素(omentin-1)和非心脏保护激素(visfatin, restistin, chemerin) [31] ，心肌保护类脂肪因子omentin-1和脂联素在代谢健康型肥胖患者中较高，而非心肌保护类脂肪因子visfatin和抵抗素较低 [32] 。另一项研究表明，肥胖患者的循环自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞比正常体重受试者少，但代谢健康型肥胖个体的循环细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞水平明显高于正常体重的受试者，这一特征是一种潜在的保护机制，可预防恶性肿瘤、感染和肥胖中的代谢性疾病 [33] 。

6. 总结

虽然目前对于MHO缺乏统一的诊断标准，但作为肥胖人群中一个特殊的亚型是真实存在的，大量的研究表明MHO可能是一个瞬时状态，是肥胖发展过程中的一个短暂阶段。关于MHO的发生机制仍需要进一步的研究，或许可以通过对于MHO病理生理机制的研究从而对肥胖预防或治疗肥胖引起的脂肪组织炎症及胰岛素抵抗起到一定指导作用。

NOTES

^*通讯作者。