摘要: 患者女性，44岁，已婚已育，因“子宫肌瘤2次剔除术后8年，经量增多1年”于2022年10月29日入院，查体示：外阴发育正常，阴道通畅，宫颈暴露困难，光滑，宫体前位，如孕5个月大小，形态不规则，质中，活动可，无压痛。双侧附件区未扪及明显异常。辅助检查：① 妇科超声：子宫前位，约15.8 cm × 11.0 cm × 10.2 cm，包膜欠光滑，外形欠规则，肌层回声不均匀，肌层内见多发低回声结节及团块，较大者右后壁下段8.8 cm × 5.8 cm (外凸)，均边界清；② 血红蛋白：94 g/L。术后病理提示：家族遗传性平滑肌瘤。
Abstract:
A 44-year-old married woman was admitted to the hospital on October 29th, 2022 because of “8 years after the second myomectomy, the menstrual flow increased by one year”. Physical examina-tion showed that the vulva developed normally, the vagina was unobstructed, the cervical exposure was difficult, smooth, and the uterus was in the front position, such as the size of 5 months pregnant, irregular in shape, medium in quality, movable and without tenderness. No obvious abnormality was found in bilateral adnexal areas. Auxiliary examination: ① Gynecological ultrasound: the uterus is in the anterior position, about 15.8 cm × 11.0 cm × 10.2 cm, the capsule is not smooth, the shape is irregular, the echo of the muscular layer is uneven, and multiple hypoechoic nodules and masses are seen in the muscular layer, and the lower part of the right posterior wall is 8.8 cm × 5.8 cm (protruding), with clear boundaries; ② Hemoglobin: 94 g/L. Postoperative pathological find-ings: familial leiomyoma.
1. 病例摘要
患者女性，44岁，已婚已育，G2P2，因“子宫肌瘤2次剔除术后8年，经量增多1年”于2022年10月29日入院。患者15年前剖宫产时行子宫肌瘤切除术，大小约10 cm，术后3月复查，B超提示：子宫肌瘤残留，大小不详，8年前因子宫肌瘤较大致贫血再次行子宫肌瘤切除术，术后2月复查，B超提示：子宫肌瘤残留，大小不详，无月经改变。1年前经量增多，伴乏力，因重度贫血于外院给予输血治疗，超声提示子宫肌瘤多发性。妇科查体：外阴发育正常，阴道通畅，宫颈暴露困难，光滑，宫体前位，如孕5个月大小，形态不规则，质中，活动可，无压痛。双侧附件区未扪及明显异常。辅助检查：① 经阴道彩色多普勒超声检查：子宫前位，约15.8 cm × 11.0 cm × 10.2 cm，包膜欠光滑，外形欠规则，肌层回声不均匀，肌层内见多发低回声结节及团块，较大者右后壁下段8.8 cm × 5.8 cm (外凸)，均边界清。② 血红蛋白：94 g/L。入院后完善术前检查排除手术禁忌证，于2022年10月31日行“经腹全子宫切除术 + 双侧输卵管切除术 + 盆腔粘连分解术”，术中见：子宫与大网膜、膀胱、直肠广泛粘连，子宫约5月孕大，探及多枚肌瘤，直径1 cm至9 cm不等，位于浆膜下、肌层间、粘膜下，大的肌瘤位于宫颈及子宫下段，双侧附件外观未见明显异常，未扪及异常结节，因黏连严重，肌瘤位置低，渗血严重，术中出血约1200 ml，予输血3 U红细胞，血浆570 ml。术中冰冻：子宫平滑肌瘤。术后病理免疫组化示：SMA (弱+)，Caldesmon (+)，CD10 (−)，FH (−)，Ki-67 (+, 5%)。提示家族遗传性平滑肌瘤(图1)。结合临床及病理结果，考虑患者为延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤。术后随访患者：患者皮肤无明显异常，患者母亲及表姐均于40余岁因子宫肌瘤行子宫切除术，患者双胞胎妹妹29岁产检发现子宫肌瘤行剖宫产并子宫肌瘤切除术，产后2年复查提示子宫肌瘤，6年前行腹腔镜下子宫肌瘤切除术，现子宫肌瘤持续存在，大小不详。患者术后1年复查泌尿系超声，提示右肾下极可见约1.3 × 0.7 cm无回声，边清规整，内透声可，超声意见为右肾囊肿，嘱定期复查，根据诊断标准考虑患者疑似为HLRCC综合征，向患者告知相关病情及风险，建议患者及家属定期复查泌尿系超声，加做基因检测。
2. 讨论
子宫平滑肌瘤是常见的妇科良性肿瘤，发病率较高。延胡索酸水合酶(fumrate hydratase, FH)缺陷型子宫平滑肌瘤(fumarate hydratase-deficiency inuterine leiomyomas, FH-DUL)属于罕见的平滑肌肿瘤亚型，多为散发性，与FH基因体细胞突变有关；也可表现为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC)综合征，与FH胚系突变有关 [1] 。延胡索酸水合酶(FH)是由位于染色体1q43上的FH基因编码，FH染色阴性由于FH基因突变导致，最常见的是错义突变。FH基因突变通过基因失活造成FH的活性丢失或者下降，进而引起细胞内延胡索酸的累积，糖酵解增加 [2] ，进而改变各种细胞信号传导途径，包括：增加的HIF1α活性、增加的NRF2活性和减弱的细胞铁稳态 [3] ，从而有利于肿瘤发生。FH缺陷型子宫平滑肌瘤显示出比散发性平滑肌瘤显著的更高的微血管密度 [4] ，伴随血管的生成可能会促进肿瘤的生长。此外，延胡索酸蓄积似乎会通过增强上皮间质转化(Epithelial to mesenchymal transfer, EMT)来促进肿瘤的进展和转移 [5] 。
Figure 1. (A) and (B) HE staining of pathology FH (−) in uterine leiomyoma with fumarate hydratase deficiency; (C) The expression of caldesmon in FH-deficient uterine leiomyoma
图1. (A)和(B) 延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤病理FH (−)在子宫平滑肌瘤中的HE染色；(C) Caldesmon在FH缺陷型子宫平滑肌瘤中表达
临床表现上，延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤与普通子宫平滑肌瘤相似，主要可表现为经量增多、经期延长、月经周期缩短等，但是FH缺陷型子宫平滑肌瘤患者具有肌瘤数目更多、肌瘤直径较大、发病年龄较早的特征，研究表明，FH缺陷型子宫肌瘤具有早发性，大约早10年 [6] 。Zahraa [7] 的研究统计了429名HLRCC女性患者，其中356名(83%)存在子宫肌瘤，诊断的平均年龄为32.06岁 ± 6.6 SD (范围17~48岁)，其中65.2%子宫肌瘤的手术治疗选择：77.2%接受子宫切除术，17.2%接受子宫肌瘤切除术。表明子宫切除术是FH缺陷型子宫肌瘤最主要的治疗方式。本病例中患者首次行子宫肌瘤切除术年龄为29岁，术后多次复发，此次入院症状有经量增多、贫血、扪及腹部包块等，考虑患者现44岁，已行2次行子宫肌瘤切除术，无生育要求，且子宫较大，直径约15.8 cm × 11.0 cm × 10.2 cm，肌瘤较大者约8.8 cm × 5.8 cm，遂行全子宫切除术 + 双侧输卵管切除术，术中见多发肌瘤、瘤体大、血运丰富。
延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤可通过临床特征及组织学特征进行初步诊断，通过病理及分子基因检测进行确诊。其形态学特征主要为：低倍镜下鹿角形血管、肺泡状水肿、平滑肌细胞链状分布、细胞核奇特；高倍镜下大核仁、周围有晕状包围的胞浆嗜酸性小球 [8] 。本病例病理如图1所示，符合FH缺陷型子宫平滑肌瘤相关特点。
FH基因突变是HLRCC的分子遗传学特征，建议行进一步相关遗传基因检测及相关系统检查。HLRCC是罕见的常染色体显性遗传性疾病，主要临床表现包括：皮肤平滑肌瘤、早发性子宫平滑肌瘤及肾癌。皮肤平滑肌瘤临床表现特点为发生在四肢、躯干为主的多个大小不等痛性的斑疹或丘疹，摩擦或寒冷刺激下有刺痛感。虽然皮肤平滑肌瘤是HLRCC患者最敏感和特异的临床标志性症状，但子宫平滑肌瘤往往是女性患者的首要表现 [9] 。肾细胞癌为主要死因，其侵袭性强，II型乳头状肾细胞癌在HLRCC患者中最常出现，此外也可能出现集合管癌和透明细胞癌 [10] 。Patel等 [11] 总结相关研究提出的HLRCC诊断标准，包含2条主要标准、4条次要标准和明确诊断。当符合一条及以上主要诊断标准时，则可能诊断HLRCC综合征；当符合两条及以上次要诊断标准时，则可能疑似HLRCC综合征。主要标准为：① 多发性皮肤平滑肌瘤，特别是伴随刺痛；② 一个或多个具有特征性刺痛的毛发平滑肌瘤。次要标准为：① 孤立性平滑肌瘤和HLRCC家族史；② 40岁前出现II型乳头状肾细胞癌；③ 女性40岁前出现严重的伴有临床表现的子宫肌瘤；④ 符合上述标准之一的一级家庭成员，或有二级父系家庭女性成员在40岁前出现严重临床表现的子宫肌瘤。明确诊断：种系延胡索酸水合酶突变实验阳性。本病例中，患者子宫肌瘤早发、症状重，免疫组化示FH阴性，有子宫肌瘤家族史，疑似HLRCC综合征，需定期复查泌尿系超声，监测有无肾脏肿瘤。
综上所述，FH缺陷型子宫平滑肌瘤具有发病早、症状重等临床特征，需与散发性子宫肌瘤进行鉴别，综合其临床症状、病理及家族史进行诊断，治疗方式主要为手术治疗，因其复发风险高，若患者无生育要求，建议行全子宫切除术，FH基因突变对HLRCC具有指导意义，进行针对性筛查，及早介入临床干预、制定诊疗方案，对患者预后及生存意义重大。
NOTES
*通讯作者。