摘要: 目的：基于网状Meta分析，评价《中成药治疗冠心病临床应用指南》中11种中成药对经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治疗术后防治支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)的临床疗效及安全性。方法：本指南中涉及的中成药共11种，分别是通心络胶囊、丹蒌片、麝香保心丸、复方丹参滴丸、芪参益气滴丸、血府逐瘀胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊、稳心颗粒、脑心通胶囊、速效救心丸，通过八大中英文数据库(中国知网、万方数据知识服务平台、VIP、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase)，分别检索这11种中成药联合常规西药治疗对比单独使用常规西药治疗用于冠心病PCI术后防治ISR的随机对照试验研究，对照组予常规西药治疗，试验组在对照组基础上分别加用以上中成药。进行文献质量评价及Meta分析运用RevMan5.4软件。结果：纳入RCTs共有28项，涉及中成药6种，包含3114例患者。Meta分析结果显示：与对照组相比，试验组可以使冠心病患者PCI术后支架内再狭窄率明显降低，RR = 0.42，95% CI = [0.35, 0.51]，且具有统计学意义，Z = 8.98 (P < 0.00001)；同时，试验组与对照组相比，还可以减少心血管不良事件的发生，RR = 0.42，95% CI = [0.35, 0.49]，且具有统计学意义，Z = 10.16 (P < 0.00001)。结论：稳心颗粒、通心络胶囊、复方丹参滴丸、芪参益气滴丸、芪苈强心胶囊、麝香保心丸联合常规西药治疗对于预防冠心病PCI术后支架内再狭窄、降低心血管不良事件发生率具有显著优势，不过，以上结论还需要大量高质量的RCT试验来进一步验证。
Abstract:
Objective: Based on mesh meta-analysis, evaluate the clinical efficacy and safety of 11 kinds of tra-ditional Chinese patent medicines in the Guidelines for Prevention and treatment of in stent reste-nosis after percutaneous coronary intervention. Methods: Select the guide involved in “Tongxinluo Capsule”, “Danlou Tablet”, “Shexiang Baoxin Pill”, “Compound Danshen dropping Pill”, “Qishen Yiqi dropping Pill”, “Xuefu Zhuyu Capsule”, “Shensong Yangxin Capsule”, “Qili Qiangxin Capsule”, “Wen-xin Granule”, “Naoxintong Capsule”, “Suxiao Jiuxin Pill”. Through eight major Chinese and English databases (CNKI, Wanfang, VIP, SinoMed, PubMed, EMbase, Cochrane Library, and Web of Science), randomized controlled trials (RCTs) studies on the treatment of 11 kinds of proprietary Chinese medicines combined with conventional western medicine compared with the treatment of conven-tional Western medicine alone for the prevention and treatment of ISR after PCI were respectively searched. The control group was treated with conventional western medicine, and the experimental group was treated with the above proprietary Chinese medicine on the basis of the control group. Literature quality evaluation and meta-analysis were performed using RevMan5.4 software. Re-sults: A total of 28 RCTs involving 6 proprietary Chinese medicines were included, including 3114 patients. The results of meta-analysis showed that compared with the control group, the experi-mental group could reduce the rate of in-stent restenosis in patients with coronary heart disease after PCI, RR = 0.42, 95% CI = [0.35, 0.51], with statistical significance, Z = 8.98 (P < 0.00001). Meanwhile, compared with the control group, the experimental group could also reduce the inci-dence of cardiovascular adverse events, RR = 0.42, 95% CI = [0.35, 0.49], with statistical signifi-cance, Z = 10.16 (P < 0.00001). Conclusion: Wenxin Granule, Tongxinluo capsule, compound Dans-hen dropping pill, Qishenyiqi dropping pill, Qiliqiangxin capsule and Shexiangbaoxin Pill combined with conventional Western medicine have significant advantages in preventing in-stent restenosis after PCI and reducing the incidence of cardiovascular adverse events. However, the above conclu-sions still need to be further verified by a large number of RCT tests.
1. 引言
冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary atherosclerotic heart disease)是指冠状动脉(冠脉)发生粥样硬化引起管腔狭窄、阻塞，进而导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病，简称冠心病(Coronary heart disease, CHD)，也称缺血性心脏病(ischemic heart disease)，是动脉粥样硬化引起器官病变，严重危害人体健康最常见的一种类型。当前，随着人们饮食结构的改变，同时人口老龄化的速度也在不断加快，冠心病发病率呈逐年上升趋势，根据《中国心血管健康与疾病报告2022概要》报告 [1] ，目前罹患冠心病的人数已达1139万例。冠脉血运重建术作为治疗冠心病的重要手段之一，其治疗技术日益趋向成熟，其能迅速开通阻塞的血管，改善血流，拯救缺血缺氧的心肌细胞，减缓病情进展，使得冠心病的死亡率极大下降 [2] ，提升临床疗效，提高病人的生活质量，但仍有10%的冠心病患者术后半年以上，发生支架内再狭窄的情况 [3] ，影响患者的预后，逐渐变成临床心血管领域较复杂的问题之一。再如患者术后因再狭窄而产生的不适症状，如胸痛、胸闷等，加之患者因行冠脉支架植入术而后产生的紧张、焦虑情绪引发的胸闷不适症状，针对此类问题的出现，选择合适的药物治疗是改善症状是其关键。西医冠脉支架植入术后通常采用常规抗血小板聚集、调脂稳斑、控制心室率等药物治疗 [4] ，虽然可以在某种程度上降低再狭窄的发生率，但西药会增加出血、胃肠道不适等诸多不良反应，尤其是冠脉多支病变的患者，双联抗血小板聚集药物使用后可能导致扩张的血管弹性回缩，增加支架内再狭窄的发生率 [5] 。故在临床治疗中难以收获满意的疗效。目前，中成药在临床中被越来越越多的临床医生使用，不仅因其具备使用方便、贮存便利等的优势，更是因其疗效良好，口碑较著，故中西医结合治疗防治ISR已逐渐成为临床医生关注的热点，加之中医药能够从整体出发，具有多靶点和多环节的作用特点，其具有较深远的发展前景和良好的应用前景，基于此，该研究针对《中成药治疗冠心病临床应用指南(2020)》 [6] 中所涉及的口服中成药11种，利用网状Meta分析的方法，系统评价并遴选出更适合用于PCI术后防治ISR的中成药，从而为临床医生选择诊疗方案提供可靠的循证依据。
2. 资料与方法
2.1. 纳入标准
2.1.1. 研究类型
以通心络胶囊、丹蒌片、麝香保心丸、复方丹参滴丸、芪参益气滴丸、血府逐瘀胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊、稳心颗粒、脑心通胶囊、速效救心丸干预ISR的临床疗效为研究目的的随机对照试验，时间期限为中英文数据库建库至2023年6月30日以前发表的期刊论文。
2.1.2. 研究对象
明确诊断为冠心病并成功进行PCI手术治疗的患者，其年龄、性别、种族不限，疾病严重程度不限；分为试验组与对照组，每组样本量不低于30例，随访时间 ≥ 6个月。
2.1.3. 试验组干预措施
在对照组的基础上加用通心络胶囊、丹蒌片、麝香保心丸、复方丹参滴丸、芪参益气滴丸、血府逐瘀胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊、稳心颗粒、脑心通胶囊或速效救心丸药物治疗。
2.1.4. 对照组治疗措施
PCI术后常规西药治疗，不限制抗血小板聚集药、他汀类药、β受体阻滞剂、硝酸酯类等指南或共识推荐的用药。
2.1.5. 结局指标
① PCI术后6个月及以上支架内再狭窄的发生率：于术后至少6月复查冠脉造影检查，比较两组再狭窄发生率，术后再狭窄标准 [7] ：支架内或支架边缘5 mm范围内血管直径狭窄程度 > 50%，参照血管为支架远端正常血管；② PCI术后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)发生率。
2.2. 排除标准
① 专家个人经验总结、病例、综述、动物实验、摘要及Meta分析类文章；② 试验组干预措施为多种药物联合应用；③ 未按规定用药、试验设计存在明显缺陷或错误或数据资料不详者；④ 未行PCI术而选择其他治疗方案或PCI手术不成功者；⑤ 重复发表的以及文献质量评价较低的文献。
2.3. 文献检索
2.3.1. 数据库来源
中文数据库(中国知网、万方数据知识服务平台、维普、中国生物医学文献数据库)和英文数据库(PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase)，自建库以来至2023年6月30日期间公开发表的临床研究文献。
2.3.2. 检索策略
采用布尔逻辑运算法，采用主题词与自由词相结合的检索方式，针对不同数据库的检索特点作适当调整，并通过书籍等其他资源进行文献的补充。中文检索词主要包括：“通心络胶囊”、“丹蒌片”、“麝香保心丸”、“复方丹参滴丸”、“芪参益气滴丸”、“血府逐瘀胶囊”、“参松养心胶囊”、“芪苈强心胶囊”、“稳心颗粒”、“脑心通胶囊”、“速效救心丸”、“经皮冠状动脉介入”、“冠心病PCI术后”、“冠状动脉支架植入术”、“冠状动脉再狭窄”等；英文检索词包括“Tong xin luo”、“Dan lou pian”、“Shexiang Baoxin”、“Fufang Danshen”、“Qishen Yiqi”、“Xuefu Zhuyu”、“Shensong Yangxin”、“Qili Qiangxin”、“Wenxin Keli”、“Nao xin tong”、“Suxiao Jiuxin”、“Percutaneous Coronary Interventions”、“Percutaneous Coronary Revascularizations”、“Coronary Restenosis”等。
2.4. 文献筛选与资料提取
利用NoteExpress软件新建数据库，将检索的全部文献导入，通过查找重复题录的软件检索工具栏剔除重复文献，将去重后的数据库由2位研究人员独立阅读文献标题和摘要进行初步筛选，排除明显不相关的内容，查找可能符合纳入标准的相关文献全文，将同一研究的不同结果报道整合在一起，然后仔细阅读全文进行复筛，提取最终纳入文献所需信息，同时应用Excel表格对文献基线资料和相关结局指标的数据进行采集和处理，提取数据后进行交叉核对，有不同意见，经协商判定后仍无法确定者，与第三方讨论解决。
关键信息的提取，内容包括：1) 纳入研究的基线资料：文献名称、第一作者、发表的文献年份、总样本量(治疗组/对照组)、性别(男/女)、年龄(均值 ± 标准差)、干预措施(治疗组/对照组)、疗程、随访时间等；2) 纳入研究的结局指标(提取各项指标的数据)；3) 方法质量学评估(评价要点是否满足)等。
2.5. 纳入文献的质量评估
由2位研究者单独对所有纳入的文献进行偏倚风险评估，采用Review Manager 5.4软件对纳入的文献进行质量评价，按照评价手册的评判标准将纳入的研究进行判别：分为低风险偏倚、高风险偏倚或风险偏倚未知，包含6个方面：(一) 随机分配方法；(二) 分配方案隐藏；(三) 盲法(研究者、受试者、评估者)；(四) 数据的完整性；(五) 选择性报告研究结果；(六) 其他偏倚来源；质量评估结果若不一致，则与第三方协商讨论解决。
2.6. 数据分析
纳入的研究采用Review Manager 5.4软件进行统计分析，质量评价方法采用RevMan5.4 (图1所示)进行Meta分析。首先进行各研究结果间的异质性检验(Heterogeneity test)，通过森林图分析，检验水准为0.05，如果研究结果之间没有异质性(P > 0.1，I2 < 50%)，则分析方法采用固定效应模型(Fixed Effect Model)，若统计学异质性(P ≤ 0.1，I2 ≥ 50%)发生在各研究结果间，需要先找到异质性的来源，排除异质性原因，必要时进行亚组分析、敏感性分析、Meta回归，如果不能对异质性来源进行排查，但异质程度在可接受范围内，则分析方法采用随机效应模型(Random Effects Model)。潜在的发表偏倚用漏斗图分析。
3. 结果
3.1. 文献检索结果
本研究遵循PRISMA声明，共检索出280篇文献，经过初筛及复筛，最终被纳入的文献28篇，具体筛选流程见图1。
Figure 1. Literature screening process and results
图1. 文献筛选流程及结果
3.2. 纳入研究的基本特征
本研究共纳入RCTs [8] - [35] 28项，涉及中成药6种，包含3114例患者(研究组1566例，对照组1548例)，均为常规西药治疗分别联合11种不同中成药与单独使用常规西药治疗的疗效对比，其中稳心颗粒相关研究2项 [8] [9] ，通心络胶囊相关研究17项 [10] - [26] ，复方丹参滴丸相关研究3项 [27] [28] [29] ，芪参益气滴丸相关研究2项 [30] [31] ，芪苈强心胶囊相关研究1项 [32] ，麝香保心丸相关研究3项 [33] [34] [35] ，其余均为0，因其证据不足，相关文献质量偏低，故未列入本研究范畴，收录文献的基本特征见表1。
Table 1. Basic characteristics of the included literature
表1. 纳入文献的基本特征
注：T为试验组，C为对照组；-：未报道；① 再狭窄发生率；② 心血管不良事件总发生率。
3.3. 纳入文献的质量评估
10项研究采取随机数字表的方式进行分组，14项研究提及随机分组，但没有对具体方法进行描述，2项研究分别采用“按照预防再狭窄的不同”及“按照不同治疗方法”的不恰当方式，2项未说明分组方法；所有文献中都没有提到分配隐匿；研究者和受试者盲法方面，2项研究采用受试者盲法，其余均未提及盲法；未有失访/退出患者，文献数据均完整；所有研究均无选择性报告及其他偏倚，均评价为低风险。纳入研究的方法学质量评价结果见图2、图3。
类别：“+”达标、“-”未达标。
Figure 2. Methodological quality of included studies
图2. 纳入文献的质量评价结果
Figure 3. The distribution of the methodological quality of included studies
图3. 研究文献方法学质量评估各项占比图
3.4. Meta分析结果
3.4.1. 支架内再狭窄发生率
1) 异质性检验
本次研究的28篇文献，异质性检验通过RevMan5.4软件进行，I2 = 0% < 50%且Q检验的P = 0.87 > 0.1，提示本次多个独立研究之间具有同构性，无明显的异质性，可选择固定效应模型进行meta分析。
2) 固定效应模型下的meta分析
28个研究结果汇总的RR = 0.42，95% CI = [0.35, 0.51]，且具有统计学意义，Z = 8.98 (P < 0.00001)，提示稳心颗粒、通心络胶囊、复方丹参滴丸、芪参益气滴丸、芪苈强心胶囊、麝香保心丸联合常规西药治疗对于预防冠心病PCI术后支架内再狭窄具有显著优势，详细结果见图4。
3) 偏倚检验评估
通过绘制漏斗图来考察此项研究是否存在发表偏倚，而漏斗图对称的意思是没有发表偏倚的发生 [36] 。该项研究以28个研究的RR值为横坐标，以RR值的倒数为纵坐标绘制漏斗图，发现漏斗图左右基本对称，提示发表偏倚较小，详细结果见图5。
3.4.2. 心血管不良事件总发生率
1) 异质性检验
本次研究的15篇文献，通过RevMan5.4软件进行异质性检验，I2 = 28% < 50%且Q检验的P = 0.14 > 0.1，提示本次选择的文献之间异质性不具有统计学意义，数据无明显的异质性，可在固定效应模型下进行meta分析。
2) 固定效应模型下的meta分析
15个研究结果汇总的RR = 0.42，95% CI = [0.35, 0.49]，且具有统计学意义，Z = 10.16 (P < 0.00001)，提示稳心颗粒、通心络胶囊、复方丹参滴丸、芪参益气滴丸、麝香保心丸联合常规西药治疗对于降低心血管事件发生率具有显著意义，详细结果见图6。
3) 偏倚检验评估
通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，漏斗图对称意味着不存在发表偏倚。本次研究以15个研究的RR值为横坐标，以RR值的倒数为纵坐标绘制漏斗图，可以看出漏斗图左右基本对称，提示发表偏倚较小，详细结果见图7。
3.5. 讨论
综合以上研究可以发现，本指南中涉及的稳心颗粒、通心络胶囊、复方丹参滴丸、芪参益气滴丸、芪苈强心胶囊、麝香保心丸，联合常规西药治疗，在预防冠心病PCI术后支架内再狭窄方面有好处，其中，稳心颗粒、通心络胶囊、复方丹参滴丸、芪参益气滴丸、麝香保心丸还可降低不良心血管事件发生率，有着良好的临床疗效，对于改善患者远期预后、提高生活质量均有效，且中成药具有通路多、不良反应小等诸多优点 [37] ，使其在参与PCI术后治疗方案及广阔的应用前景中，有着深远的研究价值，不过，鉴于该研究所纳入的文献质量不高，部分研究数量较少，建议未来尽可能开展大样本、多中心、方法学质量更高的RCT研究，为临床医生选择诊疗方案提供更充分、可靠的循证基础。
NOTES
*通讯作者。