新辅助化疗治疗晚期上皮性卵巢癌的现状探讨

A Review of the Status of Neoadjuvant Chemotherapy for Advanced Epithelial Ovarian Cancer

摘要: 晚期上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer, EOC)是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，因死亡率高而臭名远扬。我国及国际指南推荐的晚期上皮性卵巢癌治疗标准是初始肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery, PDS)后辅以化疗。由于部分晚期上皮性卵巢癌患者初诊时伴随内科合并症多且严重、肿瘤负荷大、瘤体累及范围大等情况，导致PDS无法达到满意的减瘤效果或无法行手术治疗。迄今为止，许多研究结果表明新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)后行间歇性肿瘤减灭术(internal debulking surgery, IDS)的生存结局不亚于PDS联合含铂化疗。因此，NACT-IDS可能是晚期EOC的一种替代治疗方案。随着NACT在晚期上皮性卵巢癌治疗应用，新辅助化疗的疗效及适应证成为了妇科肿瘤学家争论的热门话题。本文旨在探讨新辅助化疗治疗晚期上皮性卵巢癌的现状，并进一步探讨NACT的疗效及适应症。

Abstract: Advanced epithelial ovarian cancer is a common malignant tumor of the female reproductive sys-tem and is notorious for its high mortality rate. The standard of treatment for advanced epithelial ovarian cancer recommended by our national and international guidelines is primary debulking surgery (PDS) followed by chemotherapy. As some patients with advanced epithelial ovarian cancer are accompanied by many serious medical comorbidities, large tumor load, and extensive tumor involvement at the time of initial diagnosis, PDS fails to achieve a satisfactory tumor reduction effect or prevents surgical treatment. Many findings to date have demonstrated that neoadjuvant chem-otherapy (NACT) followed by internal debulking surgery (IDS) has a survival outcome no less fa-vorable than PDS combined with platinum-containing chemotherapy. Thus, NACT-IDS is probably an alternative treatment option for advanced EOC. With the therapeutic application of NACT in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer, the efficacy and indications for neoadjuvant chemotherapy have become a hot topic of debate among gynecologic oncologists. The purpose of this article is to discuss the current status of neoadjuvant chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer and to discuss further the efficacy and indications for NACT.

1. 引言

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，其发病率仅次于子宫内膜癌及宫颈癌。卵巢癌前驱症状往往是隐匿的，多数患者因出现腹胀、下腹不适、腹部肿块、排尿或排便习惯改变等症状而就诊。卵巢肿瘤的病理学类型是在全身各脏器原发肿瘤中最多的，主要包括上皮性、生殖细胞性和性索–间质瘤，其中上皮性卵巢癌约占90%左右 [1] 。卵巢癌分类多，生物学行为复杂且缺乏特异性筛查及诊断早期卵巢癌的方法，加之约80%的患者初次诊断时已处于晚期，卵巢癌病死率居生殖系统恶性肿瘤之首 [2] [3] 。尽管大多数晚期上皮性卵巢癌患者在初次诊断后积极接受治疗，但在5年内复发的概率约为80%左右，其5年总生存率仍徘徊在40 %左右 [4] [5] 。我国及国际指南推荐的晚期上皮性卵巢癌的标准治疗模式为初次肿瘤细胞减灭术后接受6~8周期的以铂类为主的化学治疗。由于部分晚期卵巢癌患者初诊时存在合并较严重的内科疾病、肿瘤负荷较大或患者无法耐受手术治疗的情况，妇科肿瘤学专家提出NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术(internal debulking surgery, IDS)治疗方案 [6] [7] 。随着NACT-IDS治疗方案的广泛应用，新辅助化疗的疗效及适应证成为了大家比较关注的热点问题。故本篇综述主要通过检索既往前瞻性研究及回顾性研究结果，比较晚期上皮性卵巢的一线治疗方式，探讨NACT的疗效及适应症。

2. 晚期上皮性卵巢癌的一线治疗现状

2.1. 初始肿瘤细胞减灭术(PDS)联合辅助化疗

初始肿瘤细胞减灭术1934年首次被Joe V. Meigs提出，直到1975年的一项回顾性研究后才被广泛接受为卵巢癌的首选治疗。PDS通常至少切除全子宫、双侧附件、阑尾、部分或全部大网膜、盆腔及腹主动脉旁淋巴结及转移部位的肿瘤病灶；术后患者每21天接受铂类联合紫杉类的化疗方案，共6~8周期。PDS后进行紫杉烷和铂类联合化疗是晚期卵巢癌成熟的管理策略。

初始肿瘤细胞减灭术的目标是最大程度地切除所有肿瘤组织，尽量达到理想减瘤水平。理想减瘤术是指术后无肉眼可见的残留灶(no visible residual disease, R0)或术后残留灶直径 < 1 cm (residual disease < 1 cm, R1)。Griffiths等学者 [8] 关于研究减瘤术后残留病灶大小与患者生存时间之间的一项试验结果表示，残留病灶的大小能够影响患者的预后，若残留病灶的直径小于1.5 cm，能够明显延长患者的总生存期，改善其预后。迄今为止有很多研究证明了残留病灶大小能够直接影响患者的预后及总生存时间 [8] [9] 。

无论是国内还是国际指南中均提出，初次诊断的FIGOIIIC期或IV期患者由妇科肿瘤学专家进行充分评估，若预计PDS无法达到理想减瘤水平或患者无法耐受PDS时应优选推荐行NACT治疗 [7] [10] 。应由经验丰富的妇科肿瘤医师对EOC患者进行充分术前评估后决定是否行PDS，并由妇科肿瘤专家行PDS术；若基层医院妇科肿瘤医师手术及专业能力欠佳，应及时转至上级医院。

2.2. 新辅助化疗–间歇性肿瘤减灭术

新辅助化疗(NACT) 20世纪90年代起用于治疗各种妇科恶性肿瘤，也逐渐成为晚期卵巢癌的一线备选治疗方案。NACT是指确诊为恶性肿瘤后在进行最主要的治疗方法(手术或放疗)前给予患者一定周期(一般不超过4周期)的化疗后改善晚期癌症患者的一般状况，减轻病情，为手术创造有利条件，也称早期化疗、先期化疗在。我国，用于治疗晚期EOC的NACT药物以含铂联合紫杉醇为主。

2023年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)推荐新辅助化疗后间隔减瘤手术(NACT-IDS)是晚期卵巢癌患者PDS的替代方案 [6] 。由于部分晚期卵巢癌患者因肿瘤负荷大、广泛转移、合并内科疾病或妇科肿瘤专科医师评估后无法达到理想减瘤水平等原因无法进行初始肿瘤细胞减灭术，可先给予3~4周期(通常不超过4周期)的新辅助化疗后进行间歇性肿瘤减灭术(IDS)，术后继续进行3~4周期的铂类联合紫杉类化疗，一般总化疗周期不超过8次。与PDS相比，IDS切除范围基本一致，两种手术方案最本质区别是手术时机的不同。

3. NACT的适应症及优缺点

3.1. NACT的适应症

随着NACT-IDS在临床上的使用越来越广泛，与NACT有关的各种争议随之而来，其中一个争议是NACT-IDS的适应症。到目前为止，对于晚期EOC患者应提供NACT-IDS或PDS尚未达成共识。开始治疗之前决定优先PDS或NACT是由多因素决定的，应包括患者年龄、体能状态、肿瘤负荷、肿瘤分期、是否转移等。欧洲医学肿瘤学会和欧洲妇科肿瘤学会(ESMO-ESGO) 2018卵巢癌指南 [11] 明确指出以下晚期ECO患者不适合进行初次减瘤手术：(1) 弥漫性深浸润肠系膜根部；(2) 弥漫性深浸润小肠，以致切除会导致短肠综合征(剩余肠 < 1.5)；(3) 弥漫性累及或深度浸润胃、十二指肠、胰头部或中部；(4) 腹腔干、肝动脉或胃左动脉受累；(5) 肝中央或多节段肝实质转移；(6) 多发性肺实质转移(最好经组织学证实)；(7) 不可切除的淋巴结转移；(8) 脑转移。2021年晚期EOC新辅助化疗指正的快速指南 [7] 中提出，预计PDS难以达到理想减瘤水平或患者无法耐受PDS手术的初次诊断为FIGOIII期或IV期的EOC患者，尤其是转移病灶直径 > 45 mm的FIGOIII期或IV期的EOC患者。2020年NCCN卵巢癌指南 [12] 中提到，若初诊时身体一般状况不适合性PDS或PDS难以达到理想减瘤水平的患者可行型辅助化疗。我国2022年卵巢癌诊疗规范指南中明确指出若妇科肿瘤医师评估后PDS难以实现满意减瘤术或患者难以耐受手术治疗，可先行2~4周期NACT，再进行化疗效果可以满意减瘤后再行手术治疗。值得注意的是，新辅助化疗前必须有组织学或细胞学证据，明确诊断后才可行NACT治疗。

NACT可被视为部分EOC患者的主要治疗选择，决定行原发性肿瘤减瘤或新辅助化疗之前，晚期EOC患者都应接受妇科肿瘤专科医师的充分评估。初次手术或间隔手术似乎都是可接受的，并且切除范围基本一致。但如果决定行PDS，必须达到理想减瘤水平以改善预后及生存时间。若PDS无法达到理想减瘤水平，新辅助化疗是晚期EOC难以耐受手术患者的一种安全有效的选择。适当选择对患者优化的治疗极为重要，故要严格把握适应症，以便提高生存率及改善预后。

3.2. NACT是否能为患者带来福音

Vergote发表了第一个随机对照III期试验的试验结果，此试验由欧洲癌症研究与治疗组织——妇科癌症组(EORTC-GCG)和加拿大国家癌症研究所(NCIC)临床试验组进行。他们招募了600多名FIGOIII或IV期的晚期卵巢癌患者，旨在比较PDS与NACT联合IDS两种治疗方案。最终发现两个治疗组之间的无进展生存期和总生存期没有明显差异，与接受PDS的患者相比，NACT-IDS组的患者在围术期更能从中获益，此治疗方案不仅可以提高达到理想减瘤水平的概率，还可以降低术后并发症和死亡率，而且可能更安全 [13] 。有学者提出新辅助化疗后间歇性肿瘤减灭术与初始肿瘤细胞减灭术相比，R0切除率更高，生存结局更好 [14] 。SCORPION试验 [15] 和(JCOG-0602)试验 [16] 报道，与接受PDS的患者相比，接受NACT的患者手术时间更短，术中出血量更少，治疗期间更少需要输血。德国组织的TRUST多中心前瞻性研究目前已完成入组，旨在比较PDS和NACT-IDS两种治疗方式之间的预后差异，期待该试验能提供真实且可靠的结果。

控制疾病发展、延长生存时间、改善生活质量是肿瘤治疗的根本目的。因此，NACT对生存期的影响也是不可忽视的问题。迄今为止，许多研究表明NACT-IDS及PDS两种治疗模式在改善晚期上皮性卵巢癌患者的无进展生存期及总生存期方面并无显著差异 [13] [17] [18] 。目前在临床上接受NACT的患者通常比接受PDS的患者年龄更大、肿瘤负荷更大、一般状况更差，尽管许多研究者在NACT是否能改善患者总生存期方面看法不一，但绝大多数试验结果及Meta都表明两种治疗方案在生存时间方面的差异不显著，这表明对于无法立即进行PDS的患者来说NACT可能是一个更合理的替代方案。

无论是优选PDS还是NACT，术后残留病灶大小仍是能够直接影响患者生存结局的关键因素。几项研究结果均证明NACT能够提高理想减瘤率、降低术后并发症及死亡率 [19] 。2019年，Bartels等 [20] 学者发表的一项Meta分析结果表明，与接受NACT + IDS的患者相比，接受PDS患者中发生Clavien-Dindo分级 ≥ 3级的术后并发症的概率更高；与接受PDS的患者相比，接受NACT + IDS的患者的手术时间更短，术中失血更少，平均入院时间显著缩短。目前各研究结果之间较相对一致的结论是NACT能够改善术后并发症及病死率、提高达到满意减瘤术的概率，改善患者的术后生活质量。

在临床实践中，针对无法耐受手术治疗或达到满意减瘤术的晚期EOC患者，往往会选择通过新辅助化疗来改善患者病情，缩小肿瘤病灶，故无论在过去还是在未来，晚期EOC患者都能从中获益。

3.3. NACT的潜在风险

目前临床及研究中的NACT一般术前进行3~4个周期的含铂化疗。然而，由于部分患者疾病程度比较重、肿瘤负担较大或者对化疗不敏感导致此类患者接受3~4周期的含铂化疗以后效果不明显或出现铂耐药，因此新辅助化疗的周期数及其诱发铂耐药复发(是指自最后一次铂类药物治疗日期起未超过6个月就复发)一直是争论的话题。

牛星燕等 [21] 学者指出，超过3个周期的新辅助化疗不仅不会改变肿瘤的可切除性，反而可能会增加铂类耐药的风险。此外，有研究表明随着新辅助化疗周期数的增加可能会导致总生存时间及无进展生存时间的缩短 [22] 。然而，也有许多研究提示若超过3~4个周期的NACT更有助于实现理想减瘤术，则不会影响患者的生存时间 [23] [24] [25] 。

NACT诱发耐药性的原因可能跟以下相关：(1) 新辅助化疗后残留的癌细胞在IDS中容易被忽视，可以成为未来铂类耐药复发的来源 [26] 。(2) 通过NACT首先启动化学药物去除肿瘤细胞，化疗药物可能会在肿瘤干细胞群中诱导化疗抵抗从而导致铂类耐药，肿瘤细胞有更多的时间建立更多的耐药性 [27] 。(3) NACT开始时肿瘤负荷较大，由于血液供应不足，较大的肿瘤可能得不到足够的化疗，并产生铂耐药性或新的突变 [28] 。(4) NACT可能会诱导肿瘤组织纤维化，IDS很难实现理想减瘤的目标，从而提高铂类耐药风险 [29] 。有几项研究表明接受NACT后IDS治疗的患者的铂类耐药率和复发率高于接受PDS后辅以化疗的患者 [28] 。

一线常规化疗药物被广泛应用在妇科肿瘤，但耐药性往往阻碍了后续有效的治疗 [30] 。虽然新辅助化疗已经广泛用于治疗晚期卵巢癌患者，在许多患者身上也发挥了积极的初始效应，但新辅助化疗导致更多铂类耐药的可能性不容忽视。目前已有多篇文献报道NACT可能诱发铂类耐药、提高铂类耐药复发风险；但令人惋惜的是，至今没有一项随机对照试验或Meta分析证实新辅助化疗对铂类耐药的影响。

4. NACT与靶向药物

4.1. NACT与贝伐珠单抗

抗血管生成药物贝伐珠单抗是首个获批用于晚期卵巢癌的靶向药物。血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成的重要促进剂，贝伐珠单抗是一种抗VEGF抗体，在晚期卵巢癌中具有显著的抗癌活性 [31] 。ANTHALYA研究共纳入了95例FIGOIIIC或IV期卵巢、输卵管或腹膜腺癌患者；其中58例患者接受4个周期的NACT + 3个周期的贝伐珠单抗治疗(BCP组)，37例患者只接受4个周期的NACT (CP组)，4周期的NACT结束后两组患者接受IDS治疗；在BCP组，40例患者接受了IDS，其中85%的患者(34例)实现了肿瘤完全切除；在CP组，有22例患者接受了IDS，其中86.4% (19例)实现了肿瘤完全切除，BCP组的完全切除率(58.6%)比CP组完全切除率(51.4%)更高；在疗效方面NACT联合贝伐单抗提高了理想减瘤率，也并没有增加毒性 [32] 。GEICO1205研究纳入了68例患者，随机分为NACT + 贝伐珠单抗组和NACT组。NACT + 贝伐珠单抗组中35例患者(占89%)接受了IDS，NACT组只有33例(占67%)接受了IDS；这项研究结果表明两组间的理想减瘤率和无进展生存期无明显差异，NACT组 ≥ 3级不良事件比NACT + 贝伐珠单抗组更常见(分别为61%和29%) [33] 。尽管目前的几项研究结果表明NACT中加入贝伐珠单抗的安全性，但目前NACT联合贝伐珠单抗的研究数据仍然较少，期待更多的RCT试验评估NACT联合贝伐珠单抗的疗效、对手术效果的影响、不良反应等。

4.2. NACT与PARP抑制剂

腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor, PARPi)目前已广泛应用于新诊断的晚期卵巢癌、铂敏感或复发性卵巢癌患者的维持治疗 [34] [35] 。多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验SOLO1结果表明，对于新诊断患者奥拉帕尼组的中位无进展生存期显著更长 [36] 。Gepar OLA试验是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、非比较的II期试验，旨在探究紫杉醇联合奥拉帕尼与紫杉醇联合卡铂的新辅助化疗对激素受体阴性且具有同源重组缺陷的乳腺癌患者的病理完全缓解率。奥拉帕尼和紫杉醇联合治疗组整体的病理完全缓解率为55.1%，而卡铂和紫杉醇组整体的病理完全缓解率为48.6% [37] 。PARP抑制剂作为小分子靶向药物，已经在卵巢癌治疗中进行了广泛的研究，其维持治疗在晚期卵巢癌患者中已经显示出了令人欣慰的疗效，但至今无一项前瞻性随机试验证明新辅助化疗联合PARP抑制剂治疗晚期卵巢癌的疗效及其对手术效果的影响，期待更多的RCT试验研究PARP抑制剂联合NACR治疗晚期卵巢癌是否有助于提高理想减瘤率、延长患者生存时间。

5. 结语与展望

尽管许多研究证明切除所有肉眼可见的病灶(术中达到R0或R1水平)是决定患者生存时间的最关键的因素。但不是所有晚期EOC患者确诊时都具备接受PDS的条件；对于FIGO分期为IV期或IIIc期且有多种合并症的晚期卵巢癌患者，有时难以实现满意的肿瘤减灭术，可考虑采取NACT-IDS治疗模式。但选择NACT-IDS前应努力区分肿瘤病理类型，以及判断患者是否能从中获益，努力做到个体化治疗。众所周知，化疗反应性是患者能否从NACT中获益的关键因素。卵巢癌具有高度异质性，不同病理类型对NACT的反应性不一致，故目前迫切需要新辅助化疗敏感性预测因子建立可靠且安全的化疗敏感性评估体系，便于指导后续治疗方案。另外，近年来PARP抑制剂、贝伐珠单抗及免疫检查点抑制剂等新型抗肿瘤药物不断涌现，故需更多的大量本试验证明此类药物联合NACT能否改善NACT的疗效及反应性，以便推进个体化治疗，避免药物滥用。

NOTES

^*通讯作者。