药物代谢动力学的研究进展

Research Progress in Pharmacokinetics

摘要: 药物代谢动力学是药理学和生物药剂学学科中的重要研究内容，已成为制备药物新制剂必须研究的部分。本文通过查阅近年来国内外相关文献，对药物代谢动力学的参数、药物应用的药动学基础和研究方法进行了综述。

Abstract: Pharmacokinetics is an important research content in the disciplines of pharmacology and biopharmaceutics, and it has become a necessary research section for preparing new drug formulations. This paper reviews the parameters of pharmacokinetics, pharmacokinetic basis of drug application and research methods by reviewing relevant literatures at home and abroad in recent years.

1. 引言

研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄不同过程中浓度的变化，并根据药物变化的情况确定药物应制备成的制剂类型与机体和药物相互作用关系的一门学科称为生物药剂学 [1] 。药物代谢动力学主要研究机体对药物的作用 [2] ，根据药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程中浓度的变化，计算相关的药代动力学参数，从宏观角度体现药物在体内的变化情况。生物药剂学和药物代谢动力学相互依存，共同发展，在不断的融合中，两者合为一门学科称为生物药剂学与药物代谢动力学。利用药物代谢动力学参数可以推算出给药剂量和给药时间，还可以根据其分析体外药物的动力学特点。通过阅读近年来国内外相关研究文献，本文将对药动学参数、药物应用的药动学基础和研究方法进行综述。

2. 药物代谢动力学参数

血药浓度的高低取决于药物的吸收、分布和消除。常以药物代谢动力学参数表示药物在体内随时间的变化情况。药物代谢动力学参数主要包括生物利用度(F)、表观分布容积(V_d)、半衰期(t_1/2)和药时曲线下面积(AUC)等。

生物利用度是指药物有效成分从药物剂型中释放并被吸收后，药物被利用的速度和程度 [3] 。药物溶解度、油水分配系数(logP)是药物重要的物理化学参数，其影响着生物利用度 [4] 。影响药物吸收程度的因素包括药物平衡溶解度和制剂中药物的释放度 [5] 。为了提高生物利用度，常采用药剂学手段，将药物制备成脂质体 [6] 、纳米粒 [7] 、固体脂质纳米粒 [8] 、胶束 [9] 等剂型。Dana等 [10] 将安全范围窄、水溶性低的硒制备成了纳米硒粒子(SeNPs)。SeNPs可降低硒的毒性，提高硒的生物利用度。百里醌(Tq)溶解性差、生物利用度低限制了其在临床上对肿瘤的治疗，Ebrahimian等 [11] 将人脂肪组织来源的间充质干细胞分泌体与百里醌合并使用，评估其在人乳腺癌细胞(MCF7)和小鼠成纤维细胞(L929)的包封效率、体外细胞摄取和细胞毒性(Tq@EXOs)，结果发现，将Tq加到外泌体中，包封效率显著提高约60%。MTT (四甲基偶氮唑盐)比色法结果显示Tq@EXOs能有效降低MCF7的细胞活力，且对L929不产生明显的细胞毒性。将Tq加载到外泌体中，不仅提高了Tq的生物利用度，还为向癌细胞传递药物提供了一个有价值和安全的平台。

描述体内药物分布常引入表观分布容积(V_d)，虽然V_d没有生理学意义，也不代表人体内真实的体液体积，但它与药物在体内的分布相关，可将血液药物浓度与体内药物总量联系起来，从而表示药物在体内的分布情况。噻妥单抗(ADC)是一种抗体–药物偶联物，用于治疗实体瘤。Gibiansky等 [12] 以ADC-微管干扰剂单甲基奥瑞他汀模型描述静脉注射ADC后ADC的浓度，研究了ADC在治疗局部晚期和/或转移性实体肿瘤时的群体药代动力学。该研究建立了群体药代动力学模型，评估了ADC药代动力学特征。结果表明，ADC的非特异线性清除率为1.42 L/d，表观分布容积为3.10 L。Fu等 [13] 通过建立群体药代动力学模型描述慢性肾病患者CYP3A活性的变化，评估了甲状腺激素对慢性肾病患者CYP3A的影响。实验收集了157例患者612个浓度的硝苯地平(典型CYP3A底物)的药代动力学数据，采用非线性混合效应模型分析药代动力学数据。结果发现，硝苯地平的药代动力学符合零级吸收、一级消除的单室模型，表观清除率为49.61 L·h⁻¹，表观分布容积为2300.26 L。

药物半衰期(t_1/2)是指药物在体内浓度减少一半所需的时间，常用作衡量药物消除速度 [14] 。药物半衰期与药物本身具有的理化性质有关，也与人体器官和组织消除药物的能力有关。t_1/2是给药的基本参考依据，临床上合理用药常根据药物的t_1/2进行。Kim等 [15] 发现前胡香豆素III的结构异构体前胡香豆素IV合成率更高，具有与前胡香豆素III相当的强抗聚集活性。在前胡香豆素IV药代动力学分析中，大鼠口服前胡香豆素IV表现出大约97 min的半衰期和10%的生物利用度。

药时曲线下面积(AUC)大小反映了人体对药物的吸收和利用程度。AUC越大，说明人体吸收药物越完全，因此它是一个用来评价药物制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。薛源等 [16] 绘制了咪唑立宾的药时曲线并得出药时曲线下面积(AUC_0-t)，并采用S形最大效应(E_max)模型研究其有效性与AUC_0-t的相关性。给药后不同时间点采用单点预测测定血药浓度估算出口服咪唑立宾的有效性和AUC_0-t的相关性较好。S型E_max模型显示AUC_0-t的增加能够提高患儿肾病综合征的复发改善率，且AUC_0-t的增加降低了患儿尿蛋白水平。Zhou等 [17] 采用单因素分析评价了万古霉素药动学/药效学参数与治疗疗效或万古霉素肾毒性的相关性。通过受试者工作特征曲线分析确定24 h内浓度–时间曲线阈值下的万古霉素面积，曲线显示AUC_0-t < 537.18 mg·h·L⁻¹是预测万古霉素相关肾毒性的合适浓度点。Zhao等 [18] 探讨了中国成年患者肾清除率(ARC)与万古霉素PK/PD (药代动力学/药效学)指标的关系。即通过浓度–时间曲线下面积与最低抑制浓度之比判断ARC患者出现万古霉素PK/PD亚治疗指标(P < 0.001)难易程度。

3. 药物应用的药动学基础

研究体内不同过程中药物的变化，可以为筛选新药、设计药物剂型、评价制剂及在临床上合理用药等提供重要的科学依据 [19] [20] [21] 。隔室模型是典型的药物代谢动力学模型，其中单室模型是药动学隔室模型之一，即认为药物进入体循环后，迅速分布到全身组织和器官，并且在血液、体液及组织液之间很快达到平衡。但实际上由于体内各组织、器官的血流速度不同，药物在其中达到分布平衡所需时间也不同，因此用多室模型来描述药物在体内的过程更准确 [22] 。

3.1. 单室模型的药动学

药物在体内分布很快达到平衡，多数是以单室模型拟合。根据给药方式的不同，单室模型又分为单室模型血管外给药(口服给药、肌肉注射或皮下注射、透皮给药、粘膜给药) [23] 和单室模型静脉给药(静脉注射和静脉滴注 [24] )。许多学者在研究药物的药代动力学时得出的结论都是以单室模型描述该药物药动学为最好，单室模型描述药动学可以得到药物治疗剂量和影响药物作用因素，如下表1所示。

以单室模型考察药物的药动学时有一定的局限性。事实上，当药物进入体循环后，由于体内各器官和组织血流速度不同，药物随血液分布到各组织器官快慢就不同，因此，药物代谢动力学完全符合单室模型的药物是不存在的。有些药物在体内分布达到平衡所需时间相对较短，为了计算药动学参数方便，故以单室模型拟合其体内过程。

Table 1. A one-compartment model drugs

表1. 单室模型药物

3.2. 双室模型的药动学

多数药物在体内各组织器官达到平衡所需时间较长。基于单室模型的缺点，常采用双室模型进行拟合反映药物在体内分布。由于药物对各组织亲和力不同和各组织血流速度快慢不同，导致不同组织中药物含量不同。双室模型顾名思义就是有两室组成，其中一室称为中央室，是由血流速度较快的组织和血液系统组成，某些组织器官血流速度快，药物随血流速度的分布就会加快；另一室称之为周边室，是由血流速度较慢的组织器官组成。

通过建立双室药动学模型并计算相关药动学参数可知影响药物药动学的因素，同时对制定和调整个体用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性有重要意义。符合双室模型药物如表2所示。

4. 药物代谢动力学的研究方法

血药浓度法从其字面意思可知，即测定血液中药物的浓度，然后根据所得浓度数据绘制得药物–时间曲线，从而确定药物在体内的药动学模型，说明药物在体内的变化。生物效应法是主要研究药物药理效应，主要包括药理效应法，药物累积法和微生物指标法等。随着研究人员对药物代谢动的不断认识，药代动力学越来越多的被应用到实验过程中。上述两种方法是研究药物代谢动力学的常用方法 [47] 。

Table 2. A two-compartment model drugs

表2. 双室模型药物

4.1. 血药浓度法

测定血药浓度是药动学最常用、最准确的方法，适用于分析活性成分确定的药物。该方法首先取服药后动物血样，经处理除去血浆中的蛋白质后，采用相应检测方法测定血清中药物含量，对数据进行处理，然后确定该药物的动力学模型并计算其参数，即得药时曲线。

谭银丰等 [48] 测定了芦荟苦素经静脉注射(3.35 mg/kg)和灌胃(16.75 mg/kg)后10 h内芦荟苦素的入血浓度。其中测定两种给药方式后血浆中药物浓度采用液–质法(LC-MS/MS法)，并计算相关药动学参数，研究结果表明静脉注射和灌胃两种给药方式所得的主要动力学参数分别为峰浓度c_max (10693.3 ng/mL和223.3 ng/mL)，t_1/2为2.45 h和3.33 h，药时曲线下面积AUC_{0~24 h}为4190.6 ng·h/mL和1210.1 ng·h/mL，AUC_0-∞为4226 ng∙h/mL和2352.8 ng∙h/mL，从芦荟苦素在血浆中的药动学参数可得出该药口服绝对生物利用度为11.13%，该法可有效测定血浆中芦荟苦素浓度及其体内药物动力学过程，成功建立测定芦荟苦素血药浓度的方法。

陈君等 [49] 为协助优化临床伏立康唑给药方案，促进伏立康唑临床上的合理使用建立了超高效液相色谱法测定该药在人血清中的浓度，研究结果表明，伏立康唑浓度高于5.0 μg/mL患者出现药物不良反应，4例患者药物浓度高于5.0 μg/mL，其中2例出现不良反应，2例未出现，可能与个体差异有关。患者1在第5天出现兴奋、心率加快不良反应。患者7第30天出现精神异常、胡言乱语的不良反应。针对长期使用伏立康唑的患者应定期监测血药浓度，在出现一系列问题时应再次测定浓度，这对提高伏立康唑治疗效果和预防不良反应十分重要。在治疗深部真菌感染时，由于低血药浓度的伏立康唑在体内均有分布而影响治疗效果，因此，必需掌握更加准确的个体化治疗。超高效液相色谱法操作简单、检测迅速、低成本，可用于临床检测伏立康唑血药浓度，为临床治疗提供指导和参考。

王石健等 [50] 检测人血清中替考拉宁浓度时发现采用高效液相色谱法(HPLC法)测血样药物浓度操作简单，检测准确，可用于监测临床血药浓度和指导合理用药。测定31例患者替考拉宁血药谷浓度时发现达标率仅为41.9%，达标率低，所以有必要进行血药浓度监测，这对调整给药方案至关重要。HPLC法测得人血清中替考拉宁血药浓度线性范围为4~100 mg·L⁻¹，该法操作简单，准确，可用于该药在临床中血药浓度监测并作出给药方案调整，以提高替考拉宁治疗效果，减少不良反应。

4.2. 生物效应法

服用药物后，由于药物本身性质的不同进入血中的药量也有所差别。有些药物入血浓度较低，使得无法用常用方法测定其在体内的浓度。对于复方制剂，成分复杂，因此单独测定一种或有限测定几种成分来体现复方制剂在体内变化是不可能的。生物效应法可用于研究更复杂制剂的药物代谢动力学过程，包括药理效应法、药物累积法和微生物指标法。

4.2.1. 药理效应法

药理效应法是药代动力学研究方法之一，该法以中药作用强度为度量，包括量–效关系和时–效关系。有效剂量半衰期法是以中药的药理作用为标准，先得到中药的剂量–效应关系(D-E)和时间–效应(T-E)关系，再根据剂量–时间关系(D-T)将时间–效应关系(T-E)中的效应(E)转化成效应相关量，从而得到时间–剂量关系(T-D)，即绘制相应的曲线，建立模型和计算药代动力学相关参数。

范晓等 [51] 以小鼠热板镇痛效应和大鼠肿瘤坏死因子α (TNF-α)抑制率为评价指标用药理效应法考察了青风藤的药动学，测定最大剂量300 mg·kg⁻¹下不同时间点青风藤碱透皮贴剂对小鼠痛阈净升率和大鼠炎症因子TNF-α抑制率，并分别考察量效关系并绘制体存量–时间曲线，计算相应药动学参数，研究表明青风藤碱透皮贴剂给药后镇痛效应和抗炎效应呈现先上升后下降的趋势，在9 h时痛阈净升率和TNF-α抑制率达最高，分别为317.26%和47.66%，相应的在小鼠和大鼠体内的体存量–时间曲线也呈现先上升后下降的趋势，在9 h (t_max)时体存量达到最大，分别为247.60 mg·kg⁻¹和179.09 mg·kg⁻¹ (c_max)。青风藤在小鼠和大鼠体内药动学呈现非房室模型，线性动力学特征峰浓度较高，达峰时间较长，在体内青风藤释放速率得到了较好的控制，从而延长了青风藤作用时间。

崔明宇等 [52] 以谷胱甘肽过氧化物酶活力升高率为指标，药理效应法测定低、中、高三个剂量组蓬子菜总黄酮口服给药后的药物动力学参数，结果显示三个剂量组在2 h (T_max)时谷胱甘肽过氧化物酶活力升高率为最高，分别为14.31%，19.03%和21.70%，相应的体存量为最大值(34.04 mg/kg、74.83 mg/kg和117.63 mg/kg)。蓬子菜总黄酮药动学过程符合二室模型，主要药动学参数分布半衰期(t_1/2α)分别为1.23 h，0.93 h和0.97 h，消除半衰期(t_1/2α)分别为11.84 h，12.06 h和16.51 h，t_1/2β > t_1/2α，表明蓬子菜总黄酮在体内分布快，消除慢，起效快，作用时间长，测得的药动学参数对于临床用药具有指导意义。

4.2.2. 药物累积法

对于成分不明或多种成分的中药来说，使用药物累积法能更好地研究药物的药物代谢动力学。

黄芳等 [53] 使用该法测定两种不同马钱子粉末(普通粉和超细粉)的药动学参数，结果表明普通粉和超细粉马钱子符合一室模型，动力学参数达峰时间为1.2967 h和0.3072 h，达峰浓度为131.2236 mg/kg和176.5306 mg/kg，清除率为0.1054 s和0.2108 s，从药动学参数可知，超细马钱子粉在体内被吸收利用的速度快，使得体内达到最低有效血药浓度所需时间较短，而能快速产生药效。超细马钱子粉的使用可以减少药材的使用量，降低药物毒副作用，为临床使用提供参考。

4.2.3. 微生物指标法

测定抗菌药物效价时常用微生物指标法，其主要原理是抗菌药物对琼脂培养皿中的细菌产生抑制，形成抗菌圈，在有限的抗菌药物浓度下，产生的抗菌圈直径的大小和药物浓度的对数值关系呈直线，选择合适的菌株测定抗菌药物的浓度，根据药物代谢动力学原理确定房室模型，计算药物的药动学参数。

杨季菱等 [54] 通过测定头孢克洛血药浓度比较了高效液相色谱法和微生物法的差异性，发现这两种方法均可对头孢克洛血药浓度进行测定，药动学模型都符合一室模型。两种方法相比，微生物法测药浓度时，对样品不需要预先进行处理，可以直接点样，同时，测定血药浓度仪器简单，满足药物浓度测定只需少量的血即可。张莉蓉等 [55] 测定人体血浆中氧氟沙星的浓度同样采用了上述两种方法，结果发现这两种方法测得的精密度和回收率基本一致，均可作为测定氧氟沙星浓度的常用方法，药动学模型都符合二室模型。但为了较灵敏检测到血液中氧氟沙星浓度仍需选择HPLC法，该法重现性好且快速，但样品需要预处理，且预处理的方法对血药浓度影响较大，需专业仪器设备，对操作要求严格。测定氧氟沙星血药浓度采用微生物法时，不需要对样品提前预处理，所需仪器要求简单，微量采血(100 μL)即可满足药物浓度测定，而且微生物法直观反映药效，是一种测定抗菌药物血药浓度的有效方法。

5. 结语

近年来，药物代谢动力学的研究备受关注，该方法是研究机体对药物作用机制的有效手段。同时，通过药物代谢动力学研究可以分析药物药效物质基础、剂型改变、新药研发，从而指导临床用药。从目前的研究前景来看，药物代谢动力学还可以联合药物分析、血清药理学等学科进行科学研究，从而使药物代谢动力学在医药领域发挥更广阔的用途。

基金项目

内蒙古自然科学基金面上项目(项目编号2019MS02001)。

NOTES

^*通讯作者。