晚期上皮性卵巢癌的药物治疗及进展

Drug Therapy and Progress in Advanced Epithelial Ovarian Cancer

摘要: 近年来，可用于上皮性卵巢癌的治疗选择方式不断增加，在化疗的基础上，运用靶向治疗、免疫治疗，以进一步改善卵巢癌患者的预后、提高其生活的质量，就需要制订更加个体化的治疗策略。本文就上皮性卵巢癌化疗、靶向治疗、免疫治疗等方面进行综述，以期为临床提供更多帮助。

Abstract: In recent years, the treatment options for epithelial ovarian cancer are increasing. On the basis of chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy are used to further improve the prognosis of ovarian cancer patients and improve their quality of life, so it is necessary to develop more individ-ualized treatment strategies. This article reviews the chemotherapy, targeted therapy and immu-notherapy of epithelial ovarian cancer, in order to provide more help for clinical practice.

1. 引言

卵巢癌(Ovarian Cancer, OC)是女性生殖系统的常见恶性肿瘤，也是妇科肿瘤中死亡率排名首位的恶性肿瘤，早期难以诊断且易出现复发和耐药，患者预后往往不佳 [1] 。其5年生存率约为47%，主要死亡原因是复发和化疗耐药。约有70%的晚期OC患者在完成一线治疗后的3年内就出现复发 [2] 。因此，学者们一直在寻找新的治疗策略，包括免疫治疗、靶向治疗以及各种联合治疗等，以期改善卵巢癌患者的预后。近年来，可用于OC的治疗选择方式不断增加，本文就化疗、靶向治疗、免疫治疗等方面进行综述，以期为临床提供更多帮助。

2. 化疗

2.1. 新辅助化疗

晚期上皮性卵巢癌初始治疗模式的选择仍存在争议。现有的研究结果表明，新辅助化疗(neoadju-vantchem therapy, NACT)后行中间性肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery, IDS)，后施行以铂类为基础的联合化疗，不仅在总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression free survival, PFS)方面一定程度上优于初始肿瘤细胞减灭术(primary cytoreductive surgery, PDS)后辅以铂类为基础的联合化疗，而且提高了手术切净率 [3] [4] 。因此，不断有研究探索新的NACT 方案以期提高疗效。2022年，一项回顾性研究对比了白蛋白结合型紫杉醇与卡铂(Nab-TC)联合和传统溶剂型紫杉醇与卡铂(TC)联合作为治疗原发性上皮性卵巢癌的新辅助化疗方案，研究发现Nab-TC组的ORR略优于TC组(45% vs 40%, P = 0.651)，Nab-TC组的中位PFS显著高于TC组(20个月VS 13个月，P = 0.012)，且生活质量更好(P < 0.05) [5] 。该结果为Nab-TC在NACT中的应用提供了一定证据，但仍需前瞻性临床试验验证。

2.2. 一线化疗

目前在上皮性卵巢癌研究领域中，已有多项大型临床试验包括ICON 3 [6] 、HeCOG RCT [7] 、GOG‐0182‐ICON5 [8] 、OV-16/EORTC-55012/GEICO-0101 [9] 等，这些试验探索了以铂类为基础的多药联合方案(顺铂 + 多柔比星 + 环磷酰胺；紫杉醇 + 卡铂第1、3、5周期 + 顺铂第2、4、6周期；紫杉醇 + 卡铂 + 表柔比星/拓扑替康/吉西他滨)，然而三药联合方案没能够提高疗效，反而毒副反应更严重。另外，SCOTROC1 [10] 以及MITO-2 [11] 研究结果显示，卡铂联合多西他赛或多柔比星脂质体方案的PFS、OS与标准方案无明显区别。JGOG 3016 [12] 、GOG-0262 [13] 等研究显示，剂量密集型紫杉醇周疗联合卡铂能够改善生存，但也存在贫血和生活质量下降的可能。MITO-7 [14] 和ICON 8 [15] 两项临床试验比较了紫杉醇/卡铂方案与每周紫杉醇加每周卡铂方案的疗效，发现其疗效结局相似，但MITO-7研究表明，紫杉醇/卡铂周疗方案有效提高了安全性和生活质量。2022年，YANG等 [16] 分析了白蛋白紫杉醇联合卡铂方案用于卵巢癌一线化疗的有效性及安全性，结果显示该方案ORR为64%，中位PFS为8.5个月。该研究显示了较好的生存结局和安全性，但需要前瞻性试验进行验证。此外，2023年的一项回顾性研究 [17] 纳入72例上皮性卵巢癌患者(12例行NACT + IDS，60例行PDS)，采用白蛋白紫杉醇联合铂类药物进行一线化疗，总人群中位PFS为26.7个月(95%CI：24.0~29.3个月)，NACT组为26.7个月(95%CI：22.9~30.5个月)，PDS组为30.1个月(95%CI：23.1~37.1个月)，表明该方案可能具有良好的生存结局。

3. 靶向治疗

3.1. 抗血管生成药物

肿瘤的生长、扩散及转移都与血管的生成有关，相关主要因子有血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、血管生成素——Tie2受体和成纤维细胞生长因子等，抗血管的生成则以上述因子为靶点，是抗肿瘤治疗的重要一环 [18] 。

贝伐珠单抗

贝伐珠单抗作为针对血管内皮生长因子的单克隆抗体之一，许多临床研究提示，与单独化疗相比，它在卵巢癌的一线或复发治疗中具有显著的疗效。

在ICON7研究 [19] 中，观察组患者为化疗联合贝伐珠单抗后以贝伐珠单抗维持治疗，对照组则为单纯化疗，相较之下中位无进展生存期延长2.4个月，复发或者死亡率降低13% (19.8个月VS 17.4个月，HR = 0.87，P = 0.04)，高风险亚组患者(不能进行完全手术切除的III期或IV期首次治疗的卵巢癌患者)的中位无进展生存时间延长了5.5个月，复发或者死亡率降低27% (16.0个月VS 10.5个月，HR = 0.73，P < 0.001)；总人群中位总生存期无显著差异性(58.0个月VS 58.6个月)，但高风险患者亚组中位总生存期延长了9.5个月，复发或死亡率降低了22% (39.7个月VS 30.2个月，HR = 0.78，P = 0.03) [20] 。GOG218研究 [21] [22] 纳入的III期或IV期首次治疗的卵巢癌患者，研究一组为标准的紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗初始治疗，研究二组为标准的紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗，后以贝伐珠单抗维持治疗，对照组为标准的紫杉醇 + 卡铂初始治疗，中位无进展生存期分别为11.2个月、14.1个月和不能进行完全手术切除10.3个月，复发率降低了28.3% (HR = 0.717)，中位总生存期差异无显著性(分别为43.4个月、40.8个月、41.1个月，P > 0.05)。研究表明，贝伐单抗用于初期化疗或用于之后的维持治疗都对无进展生存期(PFS)有一定的改善。但对OS的延长并没有明显优势。结果表明，只有经过长期的贝伐单抗治疗，才能实现治疗效果，而这种治疗方法已超出了化疗的范围。在近年的前瞻性临床试验中，也在探索铂类药物为基础的治疗方案中添加贝伐珠单抗能否改善NACT 患者的结局。GEICO 1205/NOVA试验 [23] 的初步结果表明，贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇方案没能明显提高NACT组患者IDS前的CR率、手术结局及PFS。ANTHALYA研究 [24] 结果也显示，增加贝伐珠单抗方案在IDS前CR率、IDS后R0率及手术结局与对照组相较没有显示出显著差异，两组患者发生3~4级不良反应的风险也无明显差异(63% VS 62%)。综上所述，NACT采用包括贝伐珠单抗联合以铂类药物为基础的联合治疗方案的安全性可接受，但是能否改善其长期生存结局需进一步研究。

3.2. PARP抑制剂

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂通过“合成致死”效应对肿瘤细胞的自身DNA的修复进行阻断来发挥作用。目前临床常用的PARP抑制剂有奥拉帕利、尼拉帕利。

3.2.1. 奥拉帕利

2014年奥拉帕利是在美国获批的首个PARP抑制剂。一项国际多中心的III期临床SOLO1研究 [25] 显示，其维持治疗BRCA突变的新诊断晚期卵巢癌较安慰剂显著延长中位无进展生存期(56个月 VS 9.3个月，HR = 0.33，95%CI：0.25~0.43)其用于一线维持治疗BRCA突变卵巢癌患者与安慰剂相比疗效和安全性都能显示出优势。据此结果，奥拉帕利成为卵巢癌一线维持治疗的常用药物。且由长期随访数据可知，患者接受奥拉帕利维持治疗且治疗时间超过5年的达13%，超过6年的有11%。国际多中心研究SOLO2 [26] 是Study19的III期验证试验，纳入携带BRCA突变的PSR卵巢癌患者294例，奥拉帕利组的中位无进展生存期较安慰剂组明显延长达13.6个月(19.1个月 VS 5.5个月，HR = 0.30，95%CI：0.22~0.41)，总生存期较安慰剂延长12.9个月(51.7个月vs. 38.8个月，HR = 0.74，95%CI：0.54~1.00)。提示化疗后达到完全缓解或部分缓解的BRCA突变患者，在维持治疗期间使用奥拉帕利维持治疗，肿瘤进展的发生率能显著降低。

3.2.2. 尼拉帕利

PRIMA研究 [27] 纳入初次肿瘤细胞减灭术不能进行完全切除的卵巢癌患者为研究对象，初始治疗后应用尼拉帕利单药治疗，亚组分析显示BRCA突变患者应用尼拉帕利使复发或死亡发生率降低了60%，同源重组缺陷阳性/BRCA野生型患者复发或死亡发生率降低了50%，同源重组缺陷阴性/BRCA野生型患者复发或死亡发生率降低了32%。在QUADRA II期临床试验 [28] 研究中，旨在对接受多线(至少3线或以上)治疗、同源重组缺陷阳性的铂敏感患者应用尼拉帕利治疗的效果进行评价，治疗后患者的客观缓解率达27%，疗效持续时间不少于9个月，其对于BRCA基因突变患者显示出更好的疗效。但是，尼拉帕利具有特殊的毒性，如导致3~4级血小板减少，而为减少该并发症的发生，临床上可根据患者体重及基础血小板计数进行准确初始剂量选择；同样，3~4级高血压的发生率也会增加，临床上可密切检测患者的血压，在必要时可进行适当的治疗。而与其他PARP抑制剂不同是，尼拉帕利对细胞色素P450酶没有影响，且与伴随药物相互作用的可能性较小。

4. 免疫治疗

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂

免疫检查点的一个关键机制由程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)相互作用表达。肿瘤细胞通过程序性死亡蛋白-1 (PD-1)及程序性死亡蛋白配体-1 (PD-L1)免疫检查点进行免疫逃逸，因此基于PD-1/PD-L1途径抑制剂与其他靶向抑制剂联合治疗卵巢癌成为研究重点。

在一项KEYNOTE-028 [29] 多队列试验中，旨在评估帕博利珠单抗用于晚期卵巢癌患者的有效性，纳入共26名PD-L1阳性的晚期转移性卵巢癌患者接受了帕博利珠单抗治疗，客观缓解率为11.5%。中位PFS和OS分别为1.9个月(95%CI: 1.8~3.5)和13.8个月(95%CI: 6.7~18.8)。NCT02766582 [30] 是II期单臂试验，试验目的是评估帕博利珠单抗联合化疗作为一线治疗方案治疗晚期卵巢癌的疗效，试验共纳入29例肿瘤细胞减灭术后有残留(R1)的晚期卵巢癌患者，术后予以帕博利珠单抗联合化疗治疗6个周期后，再予帕博利珠单抗以维持治疗，初步研究结果显示，中位PFS为13.2个月(95%CI：11.8~14.7个月)。一项随机、安慰剂对照III期的临床试验DUO-O [31] ，纳入non-tBRCAm的新诊断晚期卵巢癌患者，予以度伐利尤单抗联合化疗和贝伐珠单抗治疗后，应用度伐利尤单抗、贝伐珠单抗和奥拉帕利进行维持治疗的疗效。2023年ASCO年会上公布了其中期的研究结果，度伐利尤单抗联合化疗和贝伐珠单抗后度伐利尤单抗、贝伐珠单抗和奥拉帕利进行维持治疗组与化疗联合贝伐珠单抗后贝伐珠单抗维持治疗组相比，中位PFS有显著的改善，分别为24.2个月和19.3个月，疾病进展或死亡的相对风险降低37% (HR = 0.63, 95%CI: 0.52~0.76, P < 0.0001)。在免疫治疗方面，DUO‐O研究是首个免疫治疗药物在卵巢癌Ⅲ期临床试验中获得阳性结果的临床试验。

近年来，化疗药物联合免疫治疗在卵巢癌新辅助化疗方面也得到了广泛的探索。AdoRN试验 [32] 是一项单臂、II期临床试验，共纳入18例新诊断晚期卵巢癌患者，旨在评估紫杉醇/卡铂联合阿替利珠单抗用于晚期上皮性卵巢癌患者NACT的临床疗效，初步结果表明，86%的患者实现了满意的肿瘤细胞减灭术(R0为53%，R1为33%)，提示该方案在新辅助治疗中可行，期待III期临床研究的结果。目前大量临床试验正在为卵巢癌一线治疗提供丰富的思路和指导，但在卵巢癌全程治疗中，化疗联合靶向治疗、免疫治疗的多种药物治疗尚需进一步探索其疗效、安全性、卫生经济学价值以及是否影响卵巢癌后续治疗等。目前的临床研究结果显示，单药免疫治疗用于卵巢癌的治疗效果没能达到理想预期，但其与其他靶向药物联合用于卵巢癌的治疗前景尚可。

5. 抗偶联药物治疗

ADC药物

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC)也在NACT中进行了探索性研究。Mirvetuximabsoravtansine (MIRV)是由叶酸受体α (folate receptor α, FRα)结合抗体、可裂解的连接子和美登素生物碱DM4载荷的ADC类药物。MIRV与FRα结合后，通过胞吞进入肿瘤细胞，释放其携带的细胞毒性分子DM4，从而杀伤肿瘤细胞。NCT04606914 [33] 是一项正在进行的FRα阳性、适合行NACT的晚期卵巢癌采用卡铂联合MIRV方案治疗的单臂Ⅱ期临床试验。该研究拟纳入70例患者，NACT方案为4个周期卡铂血药浓度 − 时间曲线下面积(area under curve, AUC) = 5 (每3周1次) + 3个周期MIRV 6 mg/kg (从第2周期开始)，随后行IDS，术后辅以卡铂联合MIRV共3个周期辅助化疗。该试验目前正在招募患者中，其研究结果值得期待。

6. 靶向治疗联合应用

6.1. 联用PARP抑制剂与抗血管生成药物

PAOLA-1 [34] 是一项III期临床试验，结果表明在贝伐珠单抗与奥拉帕利联用可使BRCA突变/同源重组缺陷阳性患者的中位无进展生存期显示出显著优异(分别为37.2个月、21.7个月，HR = 0.31，95%CI 0.20~0.47)。AVANOVA试验 [35] 随机对铂敏感的受试者进行尼拉帕利和贝伐珠单抗的联合应用，结果显示，与单独使用尼拉帕利相比，两药联用可明显延长中位无进展生存期(分别11.9个月和5.5个月)。

6.2. 联用PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂

经相关研究证实 [36] ，PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗确实对卵巢癌有协同作用。TOPACIO研究 [37] 显示，在铂耐药复发/难治性卵巢癌患者将尼拉帕利联合帕博利珠单抗联合用于维持治疗，其客观缓解率可达18%，疾病控制率为65%，提示其疗效可能与基因突变状态无关。

6.3. 联用抗血管生成药物与叶酸受体抑制剂

一项II期临床研究FORWARD，纳入状态未知的复发性卵巢癌患者，结果显示，无论对铂类药物敏感性如何，叶酸受体靶向抗体米妥昔单抗与贝伐珠单抗的联用治疗均显示出可观的客观缓解率和耐受性，尤其对于FRα表达水平高的肿瘤患者，客观缓解率可达64%，患者耐受性良好，不良事件是可控的。

6.4. 联用抗血管生成药物、PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂

MEDIOLA试验 [38] 研究旨在评估贝伐珠单抗 + 奥拉帕利 + 德瓦鲁单抗联合治疗非BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌的临床效果，结果显示三药联合组的疾病控制率(24周，77.4%和28.1%)和中位无进展生存期(14.7个月和5.5个月)。

7. 小结

如今已是精准医疗的时代，卵巢癌的治疗涉及多种临床、生物、遗传和免疫途径，选择适当的治疗方法取决于多种因素。手术仍是卵巢癌治疗的基石，化疗则是疗效的保障。在化疗的基础上，运用靶向治疗、免疫治疗，以进一步改善卵巢癌患者的预后、提高其生活的质量，就需要制订更加个体化的治疗策略。抗血管生成药物及PARP抑制剂的使用丰富了传统卵巢癌的治疗方案，在卵巢癌一线维持治疗及后线治疗中显示出较为可观的优势。虽然目前的研究已探索到一些具有疗效预测性的标志物，如微卫星灶高度不稳定，肿瘤突变负荷检测等，但是，距离达到免疫治疗的精准预测还为时尚早，仍需更多临床及试验研究去证实。在新的药物不断出现的情况下，探索化疗药物与新型靶向药物、免疫抑制剂如何有效组合，是未来卵巢癌诊疗中解决目前尚未满足的临床需求的关键。并且随着研究的深入，更多的新问题出现在我们面前，如药物毒性控制、联合方案的选择、适用人群的筛选等，这些都需要我们在未来的实验及临床中一步一步的探索，一步一步的突破，从而延长卵巢癌患者的生存时间及改善生存质量。

NOTES

^*通讯作者。