卵巢成熟性囊性畸胎瘤恶变1例并文献分析

Malignant Transformation of Mature Cystic Teratoma of the Ovary: A Case Report and Literature Analysis

摘要: 卵巢成熟性囊性畸胎瘤为卵巢的良性肿瘤，而恶变是其一种罕见并发症。本文讨论了一位82岁老年女性，CT显示双侧卵巢见混杂密度肿块，大者位于右侧，大小约126 × 110 × 87 mm，最初以盆腔肿物收入院。术后病理结果为畸胎瘤恶变为高–中分化鳞状细胞癌伴大片坏死。根据该病例，进行了相关文献回顾。

Abstract: Objective: Ovarian mature teratoma is a benign tumor of the ovary and malignancy is a rare com-plication of it. This article discusses an 82-year-old woman with mixed density masses seen on CT in both ovaries, the larger being on the right side and measuring approximately 126 × 110 × 87 mm, initially admitted with a pelvic mass. Postoperative pathologic findings were teratoma malignant to highly-moderately differentiated squamous cell carcinoma with extensive necrosis. Based on this case, a review of the relevant literature was performed.

1. 背景介绍

卵巢成熟性囊性畸胎瘤占卵巢肿瘤的10%~20%，作为女性生殖系统之中常见的一类生殖细胞肿瘤，以育龄期女性多见。卵巢成熟性畸胎瘤大多为良性肿瘤，但同样有恶变可能性，且多见于围绝经、绝经后妇女，年轻女性发病较少 [1] 。目前，有关此类肿瘤的报道数量较少，在这里我们报告了卵巢成熟性囊性畸胎瘤恶变为鳞癌1例，回顾了目前国内外相关文献，并进行总结。

2. 病例介绍

患者，女，82岁，孕2产2，因“右下腹痛1个月”于2023年05月09日山东省临沂市人民医院门诊就诊，行阴道彩超提示：盆、腹腔内略偏右侧探及一大小约135 × 112 × 104 mm以液性为主混合回声团块，边界欠清，形态欠规则，内回声不均，内及周边可见点条状血流信号。妇科检查：宫体扪不清，盆腔偏右侧可扪及一肿物，直径约10厘米，边界欠请，形态不规则，活动度欠佳。血清肿瘤标志物：癌胚抗原8.26 ng/ml (正常范围0~5 ng/ml)，糖类抗原125:171 U/ml (正常范围0~35 U/ml)，糖类抗原199:1726 U/ml (正常范围0~30 U/ml)，糖类抗原72-4:32.9 U/ml (正常范围0~6.9 U/ml)，鳞状细胞癌相关抗原24.8 ng/ml (正常范围0.011~2.5 ng/ml)，甲胎蛋白及人附睾蛋白4正常。门诊收入院。

为进一步明确肿块来源，确定良性恶性倾向及与周围组织关系。2023年05月10日行子宫及附件MRI (平扫 + 强化)，结果提示：子宫前位，萎缩，右侧附件区囊实性团块状混杂信号，内见脂肪信号，D WI呈高低混杂信号，增强扫描实性部分明显强化，直径约126 × 110 × 87 mm，与周围肠管分界不清，膀胱受压。左侧附件混杂信号结节，内见脂肪信号，增强扫描明显不均匀强化，直径约25 mm。盆腔未见增大淋巴结，提示：双侧附件占位性病变，畸胎瘤可能性大。于2023年05月11日行全腹部CT (平扫 + 强化)：双侧卵巢见混杂密度肿块，边界欠清，大者位于右侧，大小约126 × 110 × 87 mm，部分呈实性，增强检查呈中度强化，部分呈脂肪密度，部分呈囊性，部分见钙化。腹腔脂肪密度增高，腹腔及腹膜后未见增大淋巴结。考虑：畸胎瘤。请结合MRI检查。

排除手术禁忌后，于2023年5月15日在全身麻醉下行剖腹探查术，术中见子宫萎缩，右侧附件区直径约12 cm肿瘤，形态不规则，糟杂质脆，血供丰富，与右侧盆壁局部粘连，左侧卵巢饱满，体积增大，表面见一直径约1 cm质脆赘生物。盆底腹膜、膀胱底部、直肠前壁见多发转移灶，大者直径约2 cm，洗手探查大网膜无增厚，阑尾外观未见明显异常，盆腔及腹主动脉旁淋巴结无明显增大，上腹部各脏器未触及明显转移灶。遂行经腹部全子宫切除术 + 双侧附件切除术 + 减瘤术 + 盆腔粘连松解术。谨慎分离切除腹膜表面及膀胱底部转移灶，见直肠前壁表面转移瘤灶直径约2 cm，术中同时请普外科医生台上会诊，考虑瘤灶体积较大，侵及肌层可能，切除瘤灶可能导致肠管破裂，需要造瘘可能，告知患者家属，家属考虑患者82岁高龄，耐受性差，要求行保守手术，拒绝行肠管造瘘。术后病理结果为：(右侧卵巢)畸胎瘤恶变，恶变成分为高–中分化鳞状细胞癌伴大片坏死。(左侧卵巢)成熟性囊性畸胎瘤，双侧输卵管未见癌，(盆腔肿物、膀胱表面肿物及直肠表面肿物)查见鳞状细胞癌。免疫组化结果：P40(+)、CK5/6(+)、CK8/18(灶+)、P53 (突变型表达)、CD31 (示血管+)，D2-40 (示淋巴管+)，Ki67-MIB1 (约30%)。术后患者因个人原因未进行化疗。

3. 讨论

生殖细胞肿瘤(GCT)可发生在儿童和成人群体中，并包含广泛的组织学亚型，如畸胎瘤、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌和卵黄囊瘤。畸胎瘤是一种广泛存在的生殖细胞肿瘤，从形态学上看，畸胎瘤可以是实体瘤、囊状瘤或混合性畸胎瘤。在组织学上，它们来源于3个生殖细胞层的组织：外胚层、中胚层和内胚层。畸胎瘤主要含外胚层组织，包括皮肤、皮脂腺、毛发，部分有牙齿及神经组织，此外亦可见中胚层组织如脂肪、软骨等，极少有内胚层组织。尽管畸胎瘤几乎可以发生在身体的任何部位或器官，但通常发生在骶尾部、性腺(卵巢和睾丸)、纵隔、腹膜后、颈面部和颅内 [2] [3] 。卵巢畸胎瘤有三种类型：成熟性畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和单胚层畸胎瘤。成熟性畸胎瘤是卵巢生殖细胞肿瘤最常见的亚型，是一种良性肿瘤。据相关文献报道 [3] ，成熟性畸胎瘤占所有卵巢肿瘤的10%~20%，占所有生殖细胞肿瘤的69%，占畸胎瘤的95%。成熟性畸胎瘤的主要类型是囊性的，囊肿通常含有皮肤、头发、神经组织和皮脂腺物质。因此，它也被称为卵巢成熟囊性畸胎瘤(MCTO)或卵巢皮样囊肿。

恶性转化是MCTO的一种罕见并发症，恶变病例的比例为0.17%至2%，起源于外胚层的鳞状细胞癌占恶性转化的80%以上，其次是腺癌、类癌、黑色素瘤和肉瘤等 [4] [5] 。MCTO引起的鳞状细胞癌的特点是诊断困难，尤其是早期诊断。它通常是根据术后病理结果而被出乎意料地诊断出来的，大多数患者被诊断为晚期，预后较差。因此该疾病的分期是一个重要的预后因素，早期诊断和治疗对提高生存率至关重要 [6] [7] [8] 。

MCTO的恶变机制尚未阐明，研究指出可能与卵巢反复损伤、激素水平失调所致基因突变等相关联。因其好发于绝经前后妇女，有些学者推断其可能与围绝经期激素水平紊乱有关 [9] 。Ryo Tamura等人发现TP53和PIK3CA2这两个基因的突变频率在MCTO恶变为鳞状细胞癌中特别高，考虑TP53和PIK3CA突变可能在MCTO恶变为鳞状细胞癌的发展中起着至关重要的作用 [7] 。Cooke等人对25例MCTO恶变为鳞状细胞癌进行研究，发现其中20例TP53基因突变(占80%) [10] ，而在本病例中也发现TP53突变。有些学者认为生殖道感染引起的高危型人乳头瘤病毒可诱导MCTO的恶变，尤其是恶变为鳞状细胞癌。此外Chiang等人在4个MCTO恶变为鳞状细胞癌的样本中检测到HPV感染(4/4)，表明HPV感染可能与MCTO恶变为鳞状细胞癌有关。因此，MCTO和生殖道高危型HPV感染的患者应警惕MCTO的恶变 [11] 。但也有部分病例报道MCTO恶变为鳞状细胞癌的患者无HPV感染。因此，对于畸胎瘤恶变为鳞状细胞癌是否与高危型HPV感染有关，还需要大样本的深入研究和考察。

与其它卵巢上皮性癌一样，MCTO恶变的患者早期缺乏特异性的临床表现，多数患者无症状，只有少数患者表现为腹痛、腹胀或腹部包块等不适，并且早期患者的影像学检查没有明显变化，因此早期诊断比较困难 [11] [12] [13] 。MCTO恶变患者的发病年龄大于良性卵巢成熟性囊性畸胎瘤患者，通常超过45岁，大多数是围绝经期和绝经后患者，多数有畸胎瘤病史 [12] [14] 。恶变后肿瘤通常较大，多为单侧，大多数直径为10~20厘米，据相关文献报道当肿瘤直径大于9.9厘米时，其对癌症的敏感性为86%。因此，一些学者认为肿瘤的大小与MCTO恶变有关 [15] [16] 。MCTO的恶性转化现缺乏特异性高、敏感性强的肿瘤标志物，如碳水化合物抗原125、碳水化合物抗原19-9、癌胚抗原、鳞状细胞癌抗原和α-胎蛋白，在恶性转化为鳞状细胞癌的MCTO中的术前诊断价值有限 [16] 。但Tsengetal报道，MCTO恶变患者的鳞状细胞癌抗原水平升高。Mori等人发现，如果血清鳞状细胞癌抗原超过2.5 ng/mL、患者年龄大于40岁、MCTO恶性转化的可能性很高。Li Qin等人发现12/14名MCTO恶变的患者鳞状细胞癌抗原水平升高 [17] 。Hackethal等人对277例MCTO恶变为鳞状细胞癌的研究分析发现，86.5%的病例中鳞状细胞癌抗原高，71%的病例中糖类抗原125高，77%的病例中糖类抗原199高，40%的病例中癌胚抗原存在 [18] 。因此一些学者认为鳞状细胞癌抗原被认为在MCTO恶变为鳞状癌中最具特异性。在本病例中发现糖类抗原125及糖类抗原199明显升高，而鳞癌细胞相关抗原、糖类抗原72-4及癌胚抗原也存在升高。畸胎瘤的早期诊断主要依靠超声检查，MOCT在超声上的回声与其结构密切相关，此外，磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)在肿瘤定位和定性诊断方面比超声具有更好的疗效和特异性，然而，将MOCT与其他卵巢良恶性肿瘤区分开来仍然很困难 [15] 。因此，如果畸胎瘤长期存在病史，且患者是一位年龄大于45岁，尤其是绝经后的女性，肿瘤直径大于10 cm，以及肿瘤标志物的升高，影像学检查异常，应注意畸胎瘤的恶性的可能性。

由于MCTO恶变的发病率较低，目前尚无标准的治疗方法。治疗上首选为手术并联合化疗，手术前应全面进行相关辅助检查 [12] 。对于有生育要求的早期女性来说，子宫和正常的卵巢可以保留下来。而对于没有生育要求以及围绝经期或绝经后妇女，建议进行全子宫切除术，同时进行双侧输卵管–卵巢切除术、大网膜切除术和盆腔淋巴结切除术等分期手术 [15] 。化疗方案中，有些学者认为MOCT恶变来源于生殖细胞，应当按照生殖肿瘤选择化疗方案 [12] ，部分学者指出，应当按照组织来源选择化疗方案，如腺癌为来自于消化道上皮起源，可选择消化道恶性肿瘤化疗方案，但实际结果中，在难以判断确切组织来源，难以选择合适的治疗方案。需要多查找临床资料，选择最佳治疗方式。对于MCTO恶变为鳞状细胞癌目前还没有统一的化疗方案，但许多学者认为，烷化剂的化疗，包括铂和紫杉醇的联合化疗，可以提高晚期MCTO恶变为鳞状细胞癌患者的生存时间，但放射治疗的效果和可行性仍然存在争议 [16] [19] 。对于复发或耐药的患者，可以考虑其它器官鳞状细胞癌的治疗方案，如5-氟尿嘧啶和叶酸化疗，结合放疗或同时放化疗，如果传统的治疗方法无效，则应考虑基因、免疫状态和分子靶向检测。一些学者证实，MCTO的恶性转化在TP53、P16、MLH1和其他基因位点具有突变，一些患者已经从免疫治疗和抗血管生成治疗中受益。但是目前还没有大规模的MCTO的恶变治疗临床试验 [12] 。MCTO的恶变预后在很大程度上取决于分期，大多数数据来自恶变为鳞状细胞癌病例。据相关文献报道FIGO I期肿瘤预后良好；5年总生存率为75%~85%。相反，II期和III期肿瘤的5年总生存率低于50%。晚期MOCT的恶变患者的预后比更常见的上皮恶性肿瘤患者的预后差 [14] [20] 。

4. 结论

卵巢成熟性畸胎瘤恶变以中老年群体多见，对患者后续生活质量造成极大影响。日常工作中，临床医师需考虑年龄、肿瘤直径、影像学检查以及血清肿瘤学指标综合考虑，以免漏诊。以指导临床治疗，改善患者预后，提高患者生存质量。

NOTES

^*通讯作者。