EB病毒相关嗜血细胞综合征1例报道并文献复习

EB Virus-Associated Hemophilic Syndrome: A Case Report and Literature Review

摘要: 目的：探讨成人EB病毒(EBV)相关嗜血细胞综合征(HPS)的临床症状体征和影像学表现，提高临床诊断准确率，减少漏诊和误诊。方法：回顾性分析2021年11月西安医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科收治的1例成人EBV相关HPS患者的资料，分析诊疗过程。结果：患者主要临床表现为发热、血小板减少和脾肿大、胆汁淤积、脂肪肝，血NGS对EB病毒DNA检测阳性，结合病史查体及辅助检查结果明确诊断为EB病毒相关嗜血细胞综合征。结论：成人EBV相关HPS临床表现多变，缺乏特异性，血NGS检测和腹部CT可协助明确诊断，提高了临床医师对该病的诊出率，减少误诊漏诊的发生。

Abstract: Objective: To explore the clinical symptoms, signs and imaging findings of adult EB virus (EBV)- as-sociated hemophilic syndrome (HPS), so as to improve the accuracy of clinical diagnosis and reduce missed diagnosis and misdiagnosis. Method: The data of an adult patient with EBV-related HPS treated in the Department of Respiratory and Critical Care in The First Affiliated Hospital of Xi’an Medical College in November 2021 were analyzed retrospectively. Results: The main clinical mani-festations of the patients were fever, thrombocytopenia and splenomegaly, cholestasis and fatty liver. Blood NGS was positive for EB virus DNA. Combined with medical history and auxiliary exam-ination, the patient was diagnosed as EB virus-associated hemophilia syndrome. Conclusion: The clinical manifestations of adult EBV-related HPS are changeable and lack of specificity. The detec-tion of blood NGS and abdominal CT can help to make a clear diagnosis, improve the diagnosis rate of clinicians and reduce the occurrence of misdiagnosis and missed diagnosis.

1. 引言

嗜血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)又称嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，是一种免疫异常激活综合征，其特征是巨噬细胞和淋巴细胞过度活跃、吞噬细胞增多及多器官功能损害 [1] 。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现嗜血现象为主要临床特征，该病可分为原发性HLH和继发性HLH。HLH发病机制可能原因与T淋巴细胞和NK细胞调节功能紊乱导致的巨噬细胞和淋巴细胞过度激活有关 [1] 。感染因素占成人继发性HLH中的15%，以EB病毒(Epstein-Barrvirus, EBV)感染最为多见，约占感染相关HLH (IAHLH)的70% [2] [3] 。恶性肿瘤和自身免疫性疾病也是HLH常见的易感因素，其临床表现、治疗及预后与原发病密切相关 [4] ，其中恶性肿瘤相关的HLH起病凶险、误诊率和死亡率非常高，然而仍有20%的患者无法确定病因 [5] 。EB病毒相关的HLH (EBV-HLH)在成人中较为罕见，EBV-HLH的3年生存率仅为55% [6] 。由于该病临床表现复杂多样、诊断困难、进展快，死亡率高，因此本文就2021年11月西安医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科1例成人EBV-HLH病例进行报道。

2. 病例资料

患者，男，25岁。主因“发热伴咳嗽咳痰5 d，加重3 d”入院。5 d前受凉后出现发热，体温最高39.2℃，伴寒战发冷，伴头晕，无头痛，伴咳嗽，咳少量白痰，易咳出，无臭味及血丝，无胸闷气短，无胸痛咯血，无心悸、心前区不适，无恶心呕吐，无腹泻，无尿频尿急尿痛，2021-11-18就诊于西安医学院第一附属医院发热门诊，血常规检查提示：白细胞计数(WBC) 4.49 × 10⁹/L，中性粒细胞(N) 62.2%，红细胞(RBC) 5.31 × 10¹²/L，血红蛋白(HBG) 161 g/L，血小板(PLT) 61 × 10⁹/L；胸部CT：两肺多发实性及磨玻璃微结节；右肺中叶内侧段部分膨胀不全，两肺背侧轻度间质增生，前上纵膈偏左侧(约胸锁关节水平)稍低密度结节影，直径约14 mm，淋巴结可能，前上纵膈三角形等稍低密度影，考虑残余胸腺；脂肪肝；脾脏体积增大。按“上呼吸道感染”给予抗感染(具体不详)治疗后体温无明显下降，咳嗽加重，咳痰量增加，呈白色黏痰。为进一步诊治再次呼吸与危重症医学科门诊就诊，复查血常规：WBC 2.58 × 10⁹/L，N 63.1%，RBC 5.48 × 10¹²/L，HBG 168 g/L，PLT 23 × 10⁹/L，以“发热待查 病毒感染 血小板降低”诊断收住入院。自发病以来，精神差，食欲欠佳，睡眠差，二便正常，近期体重无明显变化。既往史：2年前有血小板减少、脾肿大病史，就诊于当地医院当时给予输注血小板治疗，其它治疗不详，好转后出院，未定期复查。

体格检查：体温：37.6℃，脉搏：166次/分，呼吸：26次/分，血压：80/64 mmHg。神志清，查体合作。全身皮肤无黄染，未见皮疹、出血点，睑结膜无苍白，巩膜无黄染，咽红，扁桃体无肿大。颈软，无抵抗，心肺查体未见明显异常，腹部脾脏肋下3指可触及，余未见明显异常。

辅助检查：凝血功能检查提示：部分凝血酶原时间51.6S、D-二聚体23.43 mg/L、凝血酶原时间20.00 S，纤维蛋白原1.27 g/L、降钙素原3.81 ng/mL、纤维蛋白降解产物56.90 mg/L；血分析：白细胞1.79 × 10⁹/L、淋巴细胞0.46 × 10⁹/L、中性粒细胞1.23 × 10⁹/L、单核细胞0.09 × 10⁹/L、血红蛋白145 g/L、血小板25 × 10⁹/L，生化检查：钠126.5 mmol/L、钾3.1 mmol/L、白蛋白34.0 g/L、总胆红素112.8 umol/L、间接胆红素25 umol/L、总胆汁酸78.1 umol/L、尿素13.6 mmol/L、谷草转氨酶152 u/L、尿酸674 umol/L、谷丙转氨酶78 u/L、肌酐129.6 umol/L、碱性磷酸酶226 u/L、肌酸激酶同工酶2.1 ng/mL、肌酸激酶237 u/L、乳酸脱氢酶1163 u/L、直接胆红素87.8 umol/L。全腹CT (图1)提示：胆囊壁毛躁，胆囊炎可能，胆汁淤积征象；脾脏明显增大；脂肪肝；右肾中部类圆形低密度影，考虑囊性变；盆腔少量积液。血NGS中DNA及RNA检测均提示EB病毒感染；EB病毒抗体：病毒核抗原IgG抗体(1:10)阳性、EB病毒衣壳抗原(IgG) (1:10)阳性，EB病毒DNA检测阳性，铁蛋白 > 1500 ng/mL，余甲肝、戊肝、巨细胞病毒、呼吸道病毒、肿瘤标志物、血管炎系列均阴性，骨髓穿刺检查未见异常，肝胆胰脾MR + MRCP未见异常。痰培养及血培养结果阴性，乙肝、丙肝、梅毒、HIV、出血热抗体、G实验 + 内毒素 + GM实验均阴性。

入院诊断：1. 慢性活动型EB病毒感染 2. 嗜血细胞综合征 3. 血小板减少症 4. 凝血功能异常 5.低钾血症 6. 胆囊炎。

治疗方案：入院后给予莫西沙星抗感染、氨漠索化痰、奥司他韦抗病毒、胸腺法新增强免疫力治疗，并予输注血小板。入院后持续发热，且出现恶心、呕吐，复查感染指标高，结合感染科会诊意见给予亚胺培南西司他汀抗感染治疗。患者白细胞低，给予地榆升白片、重组人粒细胞刺激因子对症治疗，同时给予保肝护肾治疗。

患者有发热、脾肿大、血细胞减少、低纤维蛋白血症、高铁蛋白血症，结合症状体征、检查结果及感染科医师会诊意见后考虑慢性活动型EB病毒感染后继发嗜血细胞综合征，给予人免疫球蛋白20 g/d (连用5天)，并联合静脉输注甲强龙80 mg/d连用5 d，5天后减量为40 mg/d，继续连用5 d，再减为20 mg/d，

Figure 1. Splenomegaly can be seen in total abdominal CT (left) and total abdominal MRI (right) on admission

图1. 入院全腹部CT (图左)检查和全腹部MRI (图右)可见脾脏肿大

Figure 2. Chest CT examination on admission (left) and discharge (right) showed that the pulmonary inflammatory response was significantly reduced

图2. 入院时(左图)和出院时(右图)胸部CT检查可见肺部炎性反应明显减轻

连用2 d；2天后改为口服甲泼尼龙片20 mg 1次/日，1周后减为16 mg，后逐渐减量。经治疗后患者无明显发热，咳嗽咳痰症状减轻，肝肾功和血小板指标好转，结合患者临床表现、体征及入院前后胸部CT (图2)检查提示当前治疗方案有效。

3. 讨论

嗜血细胞综合征(HPS)是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。根据是否存在HPS相关的基因异常，可分为原发性(家族性)和继发性(感染和淋巴瘤、药物相关性)两大类 [7] 。原发性HPS由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致，继发性HPS由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染、器官和造血干细胞移植、免疫治疗、妊娠、药物等多种诱因所致的严重炎症反应综合征 [8] 。各年龄阶段均可发病，其中EBV感染是临床最常见的引起继发性HPS的病因 [9] ，一些少见病原体也会引起HPS [10] 。若EBV只是感染B淋巴细胞，则多数发展为传染性单核细胞增多症，而感染T淋巴细胞或NK细胞时，杀伤性T淋巴细胞及NK淋巴细胞失去清除被EBV感染淋巴细胞的能力，被感染的淋巴细胞活化、增殖引起细胞因子的大量释放及其级联反应，从而激活巨噬细胞，诱发巨噬细胞吞噬血细胞，导致全身高炎性反应，则引起EBV相关HPS [11] 。据报道，EBV相关HPS高发于亚洲人群 [11] ，亚洲国家EBV相关HPS多见于儿童，成人发病报道少 [12] 。在临床工作中需要提高对慢性活动性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV)的认识，CAEBV有进展为EBV相关HPS的可能 [13] 。

分析误诊原因可能主要有以下两点：1) 早期EBV相关性HPS常发生在婴幼儿及儿童，成年人群发生率低，且有非特异性的症状和体征，涉及多个学科，发病初期符合诊断标准的人群较少，很大一部分患者是在病情进展中逐渐符合标准 [14] 。2) 在各种类型的HPS的复杂病程中EBV感染也可参与其中，所以对于EBV相关HPS诊断目前在满足HPS-2004诊断标准 [15] 的基础上，需要检测血液中EBV-DNA，和(或)组织病理结果中检测出EBER阳性。

EBV-HLH诊断标准除了符合HLH-2004诊断标准 [15] ，而且检测发现EB病毒在外周血或组织中有包含EB病毒编码的小DNA。本次汇报的病例一方面外周血有EB病毒高载量DNA复制，另一方面符合HLH-2004诊断标准 [15] 中的发热、脾肿大、血细胞减少、低纤维蛋白血症、高铁蛋白血症5条，因此考虑诊断为EBV-HLH。

HPS病情进展快，甚至危及生命，预后极差，死亡率高 [16] 。Parikh等 [17] 报道成人HPS的中位生存期是2.1个月，42个月生存率为34%。2022年《嗜血细胞综合征诊治中国专家共识》 [8] 有详细的提及，如早期有HPS-1994 [18] 、HPS-2004H [19] 方案。WANG等 [20] 研究认为，VP-16、脂质体多柔比星、培门冬酶联合甲泼尼龙化疗(L-DEP)治疗难治性EBV相关HPS患者中应答率可达82%。程雪等 [19] 认为EBV相关HPS治疗首选VP-16、地塞米松和环孢菌素A联合化疗，LI等 [20] 认为单倍型造血干细胞移植是治疗成人HPS的有效方法之一，AHN等 [21] 研究发现，HPS患者体内EBV病毒载量与预后相关，IMASHUKU等 [22] 认为抗病毒在整个治疗过程中的作用不明确。卢象对等 [23] 不建议单独使用抗病毒药物。还有学者认为VP-16可以抑制EBV核抗原合成和转化从而抗感染 [24] 。也有文献推荐使用利妥昔单抗治疗EBV诱导的HPS [25] ，2022年噬血细胞综合征诊治中国专家共识，指出针对高病毒的EBV相关HPS可从去除发病源头出发予联合抗病毒治疗。

而EBV-HLH给予抗病毒治疗并无显著的临床获益 [2] [3] ，且目前尚缺乏有效的抗病毒方法，大多数HLH患者在确诊时有严重全身症状，早期给予静注免疫球蛋白或皮质类固醇可在短期内控制症状，多采取综合治疗，以化疗为基础，联合单克隆抗体治疗及异基因造血干细胞移植，以及近年兴起的免疫治疗方法等，辅以对症支持治疗。

NOTES

^*通讯作者。