摘要: 目的：探讨重组人促红细胞生成素(rHuEPO)治疗不同水平内源性血清促红细胞生成素(sEPO)的骨髓增生异常综合征(MDS)患者贫血的临床疗效。方法：收集2019年1月至2023年9月新疆医科大学第二附属医院血液科诊治的MDS合并贫血患者56例，根据sEPO水平不同分为三组，分别为sEPO < 100 IU/L组18人、sEPO 100~200 IU/L组20人和sEPO 200~500 IU/L组18人，三组均给予rHuEPO治疗。比较三组治疗前、治疗4周后红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、红细胞压积(HCT)及输血量的变化。结果：治疗前三组组间血象及输血量水平差异不具有统计学意义(P > 0.05)，治疗后三组RBC、Hb、HCT均较前升高，输血量较前显著降低，差异具有统计学意义(P < 0.05)，且治疗后sEPO < 100 IU/L组RBC水平明显高于200~500 IU/L组的水平。结论：对于sEPO水平低于500 IU/L的MDS贫血患者实施rHuEPO治疗均能改善患者贫血状态，且sEPO水平偏低者临床疗效较好。
Abstract:
Objective: To investigate the clinical efficacy of recombinant human erythropoietin (rHuEPO) in the treatment of anemia in myelodysplastic syndrome (MDS) patients with different levels of endoge-nous serum erythropoietin (sEPO). Methods: A total of 56 patients with MDS complicated with ane-mia were collected from the Department of Hematology, the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2019 to September 2023. They were divided into three groups ac-cording to different sEPO levels, including 18 patients in sEPO < 100 IU/L group, 20 patients in sEPO 100~200 IU/L group and 18 patients in sEPO 200~500 IU/L group, All three groups were treated with rHuEPO. The changes of red blood cells (RBC), hemoglobin (Hb), hematocrit (HCT) and blood transfusion volume were compared between the three groups before treatment and 4 weeks after treatment. Results: Before treatment, there was no significant difference in blood image and blood transfusion volume among the three groups (P > 0.05). After treatment, RBC, Hb and HCT of the three groups were higher than before, and blood transfusion volume was significantly lower than before, with statistical significance (P < 0.05). After treatment, the levels of RBC in sEPO < 100 IU/L group were significantly higher than those in 200~500 IU/L group. Conclusion: For MDS pa-tients with anemia with sEPO level lower than 500 IU/L, rHuEPO therapy can improve the anemia status of patients, and for those with low sEPO level has good clinical efficacy.
1. 引言
骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndromes, MDS)是一组具有异质临床表现的血液肿瘤疾病，超过三分之二的MDS患者诊断时存在贫血 [1] 。贫血作为MDS患者主要表现之一，其机制复杂，治疗比较困难。内源性血清促红细胞生成素(sEPO)在MDS贫血中的病理生理变化和重组人促红细胞生成素 (rHuEPO)对这类疾病贫血的治疗价值 [2] ，近十几年来逐渐受到临床血液学者的高度关注。相关研究指出rHuEPO应用于MDS贫血患者具有很好的应用效果和治疗安全性 [2] 。在此基础上本研究收集应用 rHuEPO治疗不同sEPO水平的MDS贫血患者资料并探讨临床疗效，具体研究内容如下所述。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
病例选自2019年1月~2023年9月在本院血液科住院及门诊长期随访的56例骨髓增生异常综合征患者，一般资料包括性别、年龄、血常规(RBC、Hb、红细胞压积(HCT)、白细胞(WBC)以及血小板(PLT))、IPSS评分及危险度分组，rHuEPO治疗前的红细胞输血量(单位)。按sEPO水平分为三组，即：sEPO < 100 IU/L组18人(男性10名、女性8名，年龄在41~82岁)、sEPO 100~200 IU/L组20人(男性11名、女性9名，年龄在55~81岁)和sEPO 200~500 IU/L组18人(男性9名、女性9名，年龄在49~82岁)。三组一般资料比较差异不具有统计学意义(P > 0.05)，说明不同sEPO水平组间一般资料水平一致，具有可比性，如表1。
2.2. 病例
入选病例均为确诊的骨髓增生异常综合征，采用WHO2016年修订的诊断标准：
1) MDS诊断必要条件：① 持续一系或多系血细胞减少，Hb < 110 g/L、中性粒细胞绝对值计数 < 1.5 × 109/L、PLT < 100 × 109/L；② 排除其他导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾病。
2) 确定标准条件：① 骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系或巨核细胞系中发育异常的细胞比例 ≥ 10%；② 环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例 ≥ 15%；③ 骨髓涂片中原始细胞占5%~19%；④ 典型的染色体异常(FISH检测)。
2.3. 治疗方法
三组患者采用阿扎胞苷为基础的化疗方案，在此基础上三组均采用重组人促红细胞生成素治疗，rHuEPO 150 U/kg，皮下注射，每周3次，连续用药4周以上，(国药准字S20113007，科兴生物制药股份有限公司生产)，1万U为国产药物(商品名：依普定)，如果治疗期间患者血红蛋白值低于60 g/L或患者心肺功能不全及明显贫血症状，向患者输入红细胞治疗，对治疗期间的输血量进行详细记录。
2.4. 观察指标
治疗前后查每周查血常规，两周查肝肾功能。治疗期间测血压、体温，记录治疗前后患者RBC、Hb、HCT变化数，输红细胞数和量，并进行统计分析，比较三组间差异，观察用药后患者是否出现各种副反应。
2.5. 评价标准
临床指标：本研究对治疗前后两组患者红细胞计数、血红蛋白值、红细胞压积值和平均输血量等临床指标进行统计对比 [3] 。
治疗效果评价：其中有效是指经治疗后血红蛋白值超过110 g/L或血红蛋白值上升幅度超过20 g/L，并且患者的贫血症状得到有效缓解，患者不需要进一步输血或患者的输血量下降超过50%；无效是指经治疗后患者贫血症状无有效缓解，血红蛋白值上升幅度不足20 g/L，患者依旧依赖输血治疗，输血量没有减少甚至提高 [3] 。
2.6. 统计学方法
数据采用SPSS21.0软件进行分析，计量资料采用(
)表示，配对组间比较采用配对样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析，事后两两比较采用LSD法分析；计数资料采用n(%)表示，组间比较采用卡方分析；P < 0.05表示差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 不同sEPO水平组间一般资料的比较(表1)
Table 1. Comparison of general data between different sEPO level groups
表1. 不同sEPO水平组间一般资料的比较
注：比较采用卡方检验、单因素方差分析。
由上表可知，经卡方检验、单因素方差分析对不同sEPO水平组间一般资料的比较结果显示，差异均不具有统计学意义(P > 0.05)，说明不同sEPO水平组间一般资料水平一致，具有可比性。
3.2. rHuEPO治疗4周对RBC、Hb、HCT的影响比较(表2)
Table 2. Comparison of RBC, Hb, HCT before and after treatment among groups with different sEPO levels
表2. 不同sEPO水平组间RBC、Hb、HCT治疗前后的比较
注：比较采用单因素方差分析、配对t检验；两两组间采用LSD法分析，*表示与治疗前比较P < 0.05，#表示与<100组比较P < 0.05。
经单因素方差分析对治疗后不同组间RBC比较，差异具有统计学意义(P < 0.05)，且sEPO < 100 IU/L组RBC水平要明显高于200~500 IU/L组的水平；经单因素方差分析对治疗后不同组间Hb、HCT比较，差异均不具有统计学意义(P > 0.05)，说明治疗后不同sEPO水平组间Hb、HCT水平一致。经配对t检验对不同组间RBC、Hb、HCT治疗前后比较，差异均具有统计学意义(P < 0.05)，说明RBC、Hb、HCT水平经治疗后三组均明显好于治疗前水平，显著增高，但治疗后sEPO < 100 IU/L组的RBC水平明显高于200~500 IU/L组水平。
3.3. rHuEPO治疗4周对患者输血量的影响比较(表3)
经单因素方差分析对治疗后不同组间输血比较，差异不具有统计学意义(P > 0.05)。经配对t检验对不同组间输血治疗前后比较，差异均具有统计学意义(P < 0.05)，说不同组间输血水平经治疗后均明显好于治疗前水平，显著降低，且治疗后不同组的输血水平基本一致。治疗效果相当。
Table 3. Comparison between groups with different sEPO levels before and after transfusion
表3. 不同sEPO水平组间输血治疗前后的比较
注：比较采用单因素方差分析、配对t检验；两两组间比较采用LSD法分析，*表示与治疗前比较P < 0.05，#表示与<100组比较P < 0.05。
3.4. rHuEPO的副作用
治疗过程中仅有1名患者出现局部注射部位疼痛的不良症状，经对症治疗不良症状消失。没有出现过敏、发热、癫痫样发作和高血压等不良症状。
4. 讨论
骨髓红系异常造血和红细胞生成减少是MDS早期的特征，绝大多数MDS患者随着病情进展导致不同程度贫血 [4] 。贫血不仅影响患者的生活质量，还影响患者的治疗及预后。据统计贫血患者3年死亡率是无贫血者的2倍 [4] 。输注红细胞是过去纠正恶性血液病相关贫血患者的主要治疗方式，输血虽见效快，但血源紧张，且传播其他疾病的危险大，而且反复长时间输注红细胞会出现严重的铁超载，特别是在心脏和肝脏，这可能会因心脏衰竭或肝硬化而降低患者的生存率 [5] [6] 。经研究发现，MDS中无效的红细胞生成是由促红细胞生成素诱导的抗凋亡途径缺陷和促凋亡信号的刺激引起的 [2] 。促红细胞生成素又称红细胞刺激因子，是一种糖蛋白，它通过刺激干细胞前体来促进红细胞生成，作为一种有丝分裂刺激因子和分化激素起作用，很多研究表明其在恶性血液病贫血患者中有很好的临床疗效 [7] ，故近几年来广泛利用rHuEPO治疗恶性血液病相关贫血。
美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) (2019)及MDS中国诊断及治疗指南 [8] 均推荐rHuEPO为sEPO水平 < 500 IU/L、伴有贫血症状的较低危MDS患者(5q-综合征除外)的首选治疗药物。rHuEPO的推荐起始剂量为30,000~40,000 U/周，若使用4周后，根据国际工作组(International Working Group, IWG)MDS治疗反应标准无血液学反应者，则可加量至60,000~80,000 U/周 [9] 。
本研究结果显示，sEPO水平 < 100 IU/L组18例患者中Hb值升副 ≥ 20 g/L有14例，有效率77%，无效4例。sEPO水平100~200 IU/L组20例患者中有效有13例，有效率65%，无效7例。sEPO水平200~500 IU/L组18例患者中有效有10例，有效率56%，无效8例。<100 IU/L组，治疗前平均输血量约5 U，治疗后约1.5 U，且12例患者治疗后输血需要量下降超过50%，有2例患者治疗前后始终未输血，4例未达标。100~200 IU/组，治疗前平均输血量约5 U，治疗后约2 U，且11例患者治疗后输血需要量下降超过50%，有4例患者治疗前后始终未输血，5例未达标。200~500 IU/L组，治疗前平均输血量约5.5 U，治疗后约3 U，且13例患者治疗后输血需要量下降超过50%，5例未达标。治疗后患者Hb值和RBC数值显著高于治疗前，患者治疗后平均输血量显著低于治疗前，说明rHuEPO在MDS贫血患者治疗中有明显治疗效果。我们按不同sEPO水平组间比较，随着sEPO水平升高治疗有效率下降，表明sEPO水平高的患者对rHuEPO来提升Hb作用较水平较低的组差一些，因而仍需要大量红细胞输注。因此我们认为rHuEPO对sEPO水平高的MDS患者可能疗效不佳。而对于sEPO水平相对较低的低危MDS患者有较为肯定的升Hb作用，并且起效较快，可以显著减少RBC的输注量。并且rHuEPO治疗中仅有1名患者出现局部注射部位疼痛不良症状，经对症治疗后不良症状消失。并且没有出现过敏、发热、癫痫样发作和高血压等不良症状。说明rHuEPO应用于恶性血液病贫血患者治疗，具有较高的安全性。
目前认为应用rHuEPO治疗血液病相关贫血可能是替代输血的一个较好方法 [7] 。经研究指出，对于体内低水平EPO的MDS患者应用rHuEPO进行治疗，可以达到Hb快速补充 [7] 。总之，rHuEPO对恶性血液病相关贫血的治疗是有效、安全的。它不仅能提高Hb水平，为顺利完成化疗等治疗提供保障，而且能减少异体输血量，改善患者生活质量，值得我们临床推广。
NOTES
*通讯作者。