中西医结合治疗高血压(肝阳上亢证) Meta分析

Meta-Analysis of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine in the Treatment of Hypertension with Hyperactivity of the Liver-Yang

摘要: 目的：分析中西医结合治疗高血压(肝阳上亢证)的临床效果及安全性。方法：检索中国知网(CNKI)、万方数据库、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of science数据库，搜集有关于中西医结合治疗高血压(肝阳上亢证)的随机对照试验，检索的时限为2012年1月至2022年1月，使用Cochrane评价手册5.1.0对纳入文献进行质量评估，并应用Revman 5.3进行数据分析。结果：最终研究共纳入16篇文献，总计纳入1497例患者，Meta分析显示：中西医结合治疗肝阳上亢型高血压在提高降压疗效[OR=4.31, 95% CI (3.01, 6.17), P < 0.00001]、提高中医症候疗效[OR = 5.62, 95% CI (2.42, 13.06), P < 0.0001]、降低收缩压[MD = −11.07, 95% CI (−14.58, −7.55), P < 0.00001]、降低舒张压[MD = −6.89, 95% CI (−9.03, −4.74), P < 0.00001]，降低不良反应发生率[OR = 0.38, 95% CI (0.17, 0.85), P = 0.02]等方面的效果优于常规西医治疗，具有统计学意义。结论：与单纯西医常规治疗相比较，中西医结合治疗高血压(肝阳上亢证)，可提高降压疗效，改善患者中医临床症状，降低收缩压及舒张压且具有较好的安全性。

Abstract: Objective: To analyze the clinical effect and safety of integrated traditional Chinese and Western medicine in the treatment of hypertension (hyperactivity of the liver-yang). Methods: Databases Chinese Knowledge Infrastructure Engineering (CNKI), WanFang Data Knowledge Service Platform, Chinese Journal Service Platform (VIP), Chinese Biomedical Literature Database (CBM), PubMed, Cochrane Library, Embase and Web of science were searched. The randomized controlled trials of integrated traditional Chinese and Western medicine in the treatment of hypertension (hyperactiv-ity of the liver-yang Syndrome) were collected from January 2012 to January 2022, Cochrane Re-viewers Handbook 5.1.0 were used to evaluate the quality of the included literatures and Revman 5.3 was used for data analysis. Results: A total of 16 literatures were included in the final study, in-cluding 1497 patients. Compared with conventional Western medicine treatment ,the treatment of hypertension with hyperactivity of the liver-yang with integrated traditional Chinese and Western medicine had better effects in improving the antihypertensive effect [OR = 4.31, 95% CI (3.01, 6.17), P < 0.00001], improving the curative effect of TCM symptoms [OR = 5.62, 95% CI (2.42, 13.06), P < 0.0001], reducing systolic blood pressure [MD = −11.07, 95% CI (−14.58, −7.55), P < 0.00001], reducing diastolic blood pressure [MD = −6.89, 95% CI (−9.03, −4.74), P < 0.00001] and reducing the incidence of adverse reactions [OR = 0.38, 95% CI (0.17, 0.85), P = 0.02], which was statistically significant. Conclusion: Compared with the conventional treatment of Western medi-cine, the treatment of hypertension (hyperactivity of the liver-yang Syndrome) with integrated tra-ditional Chinese and Western medicine can improve the antihypertensive effect, improve the clini-cal symptoms of patients, reduce systolic and diastolic blood pressure, and has good safety.

1. 引言

高血压是一种临床常见的以体循环动脉血压持续增高为主的“心血管综合征”。易导致心、脑、肾等靶器官长期损害与功能受损，易引起多种并发症，在我国患病率和致残率均较高 [1] 。根据《中国心血管健康与疾病报告2020概要》 [2] 报道，估计我国成人(≥18岁)高血压患病人数为2.45亿且我国患高血压的绝对人数呈逐年上升趋势。而现代西医标准化诊疗调控血压取得显著疗效，但高血压患者需长期服药，依从性差而且会产生一定的不良反应。而近年来，中医药对高血压病诊治疗法被广泛应用，对平稳控制血压、改善临床症状、减轻降压西药毒副作用等方面也存在一定的明显优势 [3] 。因此在肝阳上亢型高血压西医常规治疗的基础上联合中药方剂治疗，能有效改善肝阳上亢型高血压患者的相关生化指标和临床症状，从而提高生活质量。近年来，临床上中西医结合方法治疗肝阳上亢型高血压疗效比较满意。但介于部分中药复方药理机制阐述并不十分明确且缺乏科学评价，国内相关文献的报道也比较局限，笔者查阅了相关文献并通过荟萃分析以期为临床应用提供可借鉴的循证学依据。

2. 资料与方法

2.1. 文献纳入与排除标准

2.1.1. 研究类型

资料源自于2012年1月至2022年1月国内外医学期刊发表的有关中西医结合治疗肝阳上亢型高血压的相关随机对照试验。

2.1.2. 研究对象

纳入研究的受试者年龄、性别、地域、种族、病程、血压分级、危险度分级、病例来源均不限；西医诊断符合《中国高血压防治指南2010》的高血压诊断标准；中医诊断符合肝阳上亢证型辨证标准。

2.1.3. 干预措施

试验组采用中药或中成药组方联合西药常规治疗，对照组为西医常规用药治疗，具体种类不限。

2.1.4. 观察指标

降压疗效、中医症候疗效、平均血压(收缩压和舒张压)变化和不良反应发生率。

2.1.5. 排除标准

非随机对照或半随机对照；重复发表、动物实验、经验类、综述类、系统评价文章；干预措施为非中西结合治疗；总样本量不足30例，疗程不足2周，实验方法和设计不符合要求；纳入研究对象基线资料不均衡；结局指标无法提取的文献。

2.2. 检索策略

选用CNKI、万方数据库、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of science数据库检索，搜索中西医结合治疗肝阳上亢型高血压的随机对照实验。中文检索主题词为：“高血压”、“肝阳上亢”、“中西医结合”、“随机”等；英文检索主题词为：“Medicine, Chinese Traditional”、“randomized controlled trial”、“hypertension”、“the liver-yang”等。用以上检索词为主题词和其拓展的自由词，灵活运用检索策略进行搜索。

2.3. 资料提取

本研究挑选2名研究员独立筛选，对纳入文献相互核对，如有争议讨论解决。对纳入文献用NoteExpress软件初筛，并剔除重复文献，再手动剔除不符合纳入标准的文献进行筛选。使用Excel表格对最终纳入的文献进行信息数据提取，具体内容主要包括第一作者、年份、性别、平均年龄、干预措施、疗程及相关结局指标等。

2.4. 质量评价

依据Cochrane Handbook 5推荐的标准对RCT的7条进行质量评价，包括7个评价指标：① 随机序列产生；② 分配方案隐藏；③ 采用盲法(研究者和受试者)；④ 采用盲法(结果的评价者)；⑤ 结局数据的完整性；⑥ 选择性报告研究结局；⑦ 其他偏倚来源。对上述每一项指标进行风险判定。由2名研究员合作完成。

2.5. 统计学分析

采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比(OR)及其95%的可信区间来表示；连续性变量采用均数差(MD)及其95%的可信区间来表示，采用I²检验进行异质性分析，若P < 0.1，I² ≥ 50%，则存在异质性，尽量进行亚组分析或者敏感性分析判断异质性来源，如果原始数据有问题，需剔除不可靠文献再次检验。通过排除明显临床异质性仍存在异质源则采用进行随机效应模型合并效应量。如P > 0.1，I² < 50%，则不存在异质性，采用固定效应模型合并效应量。文献大于10篇时进行漏斗图分析发表偏倚可能性。

3. 结果

3.1. 文献筛选情况

计算机共检索得到中文文献223篇，外文23篇。排除重复研究后得到文献140篇，排除Meta、系统评价、综述、动物实验后初筛得到129篇。浏览题目和摘要后排除97篇，对剩余32篇进行全文阅读，按照纳排标准进行筛选，最终纳入16篇 [4] - [19] 进行Meta分析。文献筛选流程及结果见图1。

Figure 1. Process and results of inclusion of literature

图1. 纳入文献的流程及结果

3.2. 纳入文献的基本特征

本次系统评价共纳入16篇文献 [4] - [19] ，均提到“随机”分组，由于是以治疗为目的，实施盲法可能性较低。试验共包含1497例患者，试验组749例，对照组748例；其中男性患者851，女性646例；试验的最大疗程6个月，最小疗程4周。试验组与对照组患者基线资料具有可比性。结局指标中14篇文献 [5] [6] [7] [8] [10] - [19] 报道了降血压有效率，3篇文献 [6] [9] [18] 报道了中医症候有效率，纳入的所有文献均报道了SBP和DBP，5篇 [4] [13] [14] [17] [19] 文献报道了有无不良反应。纳入文献的基本特征见表1。

3.3. 纳入文献质量评价

纳入的16篇文献中，5篇 [6] [8] [16] [17] [19] 采用了随机数字法，评价为低风险；余下11篇虽有随机字样但没有详细描述，评价为风险不清楚。所有文献均未提及是否采用分配隐藏。其中有7篇 [7] [8] [10] [11] [14] [15] [19] 文献研究者与受试者签订了知情同意书，为非盲，评价为高风险；余下9篇未提及盲法，评价为风险不清楚。所有文献结局指标完整、研究方法与结果一致，未描述其他偏倚以及可能来源，评价为低风险。详见图2和图3。

Table 1. Basic features included in the study

表1. 纳入研究的基本特征

T——治疗组，C——对照组，WMT——西医常规治疗：① 收缩压；② 舒张压；③ 降压临床疗效；④ 中医症候疗效；⑤ 不良反应发生率。

Figure 2. Overall evaluation of bias in the included literature

图2. 纳入文献偏倚总体评价

Figure 3. Risk assessment of individual bias in the included literature

图3. 纳入文献个体偏倚风险评价

3.4. Meta分析

3.4.1. 降血压疗效

详见图4。14篇文献 [5] [6] [7] [8] [10] - [19] 报道了降血压疗效对比结果，对纳入文献进行异质性检验显示研究间存在低度异质性(P = 0.40, I² = 5%)。对14篇文献采用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示试验组疗效优于对照组，差异具有统计学意义(OR = 4.31, 95% CI [3.01, 6.17], Z = 7.97, P < 0.00001)，表明与单纯西医常规治疗相比，中西医结合治疗肝阳上亢型高血压可有效提高降血压疗效。

3.4.2. 中医症候疗效

详见图5。按照《中药新药临床研究指导原则》评定标准，3篇文献 [6] [9] [18] 报道了降血压疗效对比结果，对纳入文献进行异质性检验显示研究间存在低度异质性(P = 0.59, I² = 0%)。对3篇文献采用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示试验组疗效优于对照组，差异具有统计学意义(OR = 5.62, 95% CI [2.42, 13.06], Z = 4.02, P < 0.0001)，表明与单纯西医常规治疗相比，中西医结合治疗肝阳上亢型高血压可有效提高中医症候疗效。

Figure 4. Meta-analysis of the effect of lowering blood pressure

图4. 降血压疗效的Meta分析

Figure 5. Meta-analysis of the efficacy of TCM syndromes

图5. 中医症候疗效的Meta分析

3.4.3. 收缩压

详见图6。16篇文献均报道了降低收缩压的疗效，对纳入文献进行异质性检验显示研究间存在高度异质性(P < 0.00001, I² = 97%)。于是对文献采取敏感性分析和亚组分析进一步探究异质源，通过逐一排除文献或根据变量分组后异质源仍然存在，故对文献采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示试验组效果优于对照组，差异具有统计学意义(MD = −11.07, 95% CI [−14.58, −7.55], Z = 6.17, P < 0.00001)，表明与单纯西医常规治疗相比，中西医结合治疗肝阳上亢型高血压可有效降低收缩压。

3.4.4. 舒张压

详见图7。16篇文献均报道了降低舒张压的疗效，对纳入文献进行异质性检验显示研究间存在高度异质性(P < 0.00001, I² = 94%)。于是对文献采取敏感性分析和亚组分析进一步探究异质源，通过逐一排除文献或根据变量分组后异质源仍然存在，故对文献采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示试验组效果优于对照组，差异具有统计学意义(MD = −6.89, 95% CI [−9.03, −4.74], Z = 6.30, P < 0.00001)，表明与单纯西医常规治疗相比，中西医结合治疗肝阳上亢型高血压可有效降低舒张压。

3.4.5. 不良反应发生率

详见图8。5篇文献 [4] [13] [14] [17] [19] 报道了有无不良反应事件的发生，其中1篇 [19] 在研究过程中无不良反应的发生，其中4篇 [4] [13] [14] [17] 发生了不良事件。对纳入文献进行异质性检验显示研究间存在低度异质性(P = 0.54, I² = 0%)。对3篇文献采用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示试验组不良反应发生率低于对照组，差异具有统计学意义(OR = 0.38, 95% CI [0.17, 0.85], Z = 2.36, P = 0.02)，表明与单纯西医常规治疗相比，中西医结合治疗肝阳上亢型高血压有较好的安全性。

3.4.6. 发表偏倚

详见图9。对纳入文献采用漏斗图进行发表偏倚的评价，降压疗效的漏斗图提示左右较对称，所以存在发表偏倚的可能性小。

Figure 6. Meta-analysis of the effect of systolic blood pressure

图6. 收缩压疗效的Meta分析

Figure 7. Meta-analysis of diastolic blood pressure efficacy

图7. 舒张压疗效的Meta分析

4. 讨论

心血管疾病成为全球性发病率和致死率最高的疾病，受医学界广泛关注，而高血压成为导致心脑血管病极其重要的危险因素 [20] 。近年来，西方将中医处方治疗作为抗高血压药物替代治疗的应用越来越广泛，肝阳上亢证型高血压的临床治疗和管理越来越多地转向了中西医结合 [21] 。而中医并无高血压病名。根据相关文献研究 [22] ，中医将“高血压”归为“眩晕”、“头痛”、“肝风”等范畴。眩晕的病因病机可追溯至《黄帝内经》“病机十九条”——“诸风掉眩，皆属于肝”这一论述。肝阳上亢的概念可以追溯至清代叶桂在《临证指南医案》中首次提出了这一症候类型。近代中医将高血压辩证分型，主要有：肝阳上亢、肝火上炎、肝风内动、痰湿雍盛、瘀血内阻、肝肾阴虚、气虚血瘀、气阴两虚等证，而肝阳上亢证类型是高血压病的主要证型 [23] 。肝阳上亢型高血压主要临床表现为眩晕、头痛、烦躁易怒、面部烘热、耳鸣、口苦而渴、脉弦或兼见肝肾阴虚症状等。有文献综述 [24] 对13,272例高血压患者的中医症候研究发现肝阳上亢是最常见的中医症候类型，靶点以肝为主。而其起因多为患者素体阳盛或情志郁结、日久化火，灼伤肝阴，阴不制阳，肝阳偏亢；或者患者年高水亏、肾液不足、阴血亏虚导致水不涵木，阳亢无制。

Figure 8. Meta-analysis of the incidence of adverse reactions

图8. 不良反应发生率的Meta分析

Figure 9. Funnel diagram of the effect of lowering blood pressure

图9. 降血压疗效的漏斗图

研究发现 [25] [26] 肝阳上亢型高血压发病机制与血管重塑有关。在各种西医检查指标上，肝阳上亢型高血压患者易出现一氧化氮(NO)的减少；血管紧张素II (Ang II)的升高；去甲肾上腺素、肾上腺素水平升高且存在甲状腺激素相关代谢的紊乱。肝阳上亢型高血压头痛的症状表现从病理生理学考虑是由于儿茶酚胺水平升高和自主神经不稳定引起 [27] ；面部潮红的症状可能是交感神经诱导的血管扩张所致，在解剖学上可能与颈动脉血流量增加有关。耳鸣和头晕更可能与椎基底动脉循环相关 [21] 。有研究表明 [28] 肝阳上亢证高血压病患者夜间睡眠不足，血压变异性增大，可能与患者交感神经兴奋有关。

因此，西医治疗肝阳上亢型高血压多从血管调节、激素调节、肾脏调节、神经调节等方面应用药物控制，效果并不理想。临床实践指南对高血压的中医管理建议：中医处方可单独用于I级和II级高血压，但对于治疗Ⅲ级高血压应联合西药干预 [29] 。中医处方对肝阳上亢型高血压有一定的预防和治疗作用，尤其是对于耐药性或药物依从性差的高血压患者。本研究旨在通过Meta分析的方法，综合评价中西医结合治疗高血压(肝阳上亢证)的临床疗效和安全性，为临床研究提供更多证据。

本文共纳入16篇随机对照试验，主要从降血压疗效、中医症候疗效、收缩压、舒张压、不良反应发生率5方面来系统评价中西医结合治疗高血压肝阳上亢型的有效性和安全性。纳入文献试验组干预措施包括：羚羊角汤、降压方、建瓴汤、自拟晕痛平汤、平肝潜阳方、天麻钩藤汤、自拟中药方、针箭颗粒、清脑平肝饮等。从纳入文献的方剂频数上来看，有一半文献的试验组干预措施是天麻钩藤方剂联合西医常规治疗，天麻钩藤饮是治疗肝阳上亢型高血压代表性的处方。文献研究发现天麻钩藤饮目前已知具有与某些西药具有相似的抗高血压功效并非常适合年轻人进行早期肝阳上亢型高血压的对症治疗 [30] 。有文献综述表明 [31] 天麻钩藤饮能降低交感神经活性，抑制交感神经功能RAAS激活，减少血管重塑，改善血管舒张，改善内皮功能障碍、保护靶器官。临床上应用天麻钩藤饮方治疗肝阳上亢型高血压获益也十分显著。

根据Meta分析的结果得出以下结论：中西医结合治疗肝阳上亢型高血压在提高降压疗效[OR = 4.31, 95% CI [3.01, 6.17], P < 0.00001]、提高中医症候疗效[OR = 5.62, 95% CI [2.42, 13.06], P < 0.0001]、降低SBP [MD = −11.07, 95% CI [−14.58, −7.55], P < 0.00001]、降低DBP [MD = −6.89, 95% CI [−9.03，−4.74], P < 0.00001]，降低不良反应发生率(OR = 0.38, 95% CI [0.17, 0.85]，P = 0.02)等方面的效果优于常规西医治疗，具有统计学意义。提示：中西医结合治疗可以更有效地提高临床疗效，缓解高血压症状，使血压指标较为快速恢复并更具有安全性。

本研究存在一定的局限性。从纳入文献的基本特征来看，外文文献不足，缺乏大规模多中心随机临床试验。从纳入文献质量评价来看，对于随机序列产生、分配方案隐藏以及盲法实施等方面，多篇文献未见明确陈述，一定程度影响了结局指标的客观性，有可能降低研究的证据力度。从纳入文献的研究方案看，研究细节的方案细节记录不详细，如随机方法的具体实施，有无洗脱期等；各文献纳入标准、结局指标等方面尚未完全统一；部分结局指标异质性较大，无法进一步分析异质性来源。期待以后有更多严格按照大样本、长周期、多中心的随机双盲对照试验进行荟萃分析。