摘要: 目的：系统评价中西医结合治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的临床疗效。方法：对PubMed、Cochrane Library、Web of science、知网、维普、万方数据库进行检索，筛选出相关的随机对照试验，用RevMan5.4软件进行Meta分析。结局指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2hPG)、稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。结果：涉及2494名患者的35个随机对照试验被纳入meta分析。meta分析表明，中西医结合治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的干预措施对结局指标有显著影响。ALT加权均数差((WMD) = −6.30，95%置信区间(confidence interval, CI) [−7.51, −5.09]，p < 0.00001)、AST (WMD = −5.26, 95% CI [−6.21, −4.32], p < 0.00001)、FBG (WMD = −0.68, 95% CI [−0.83, −0.53], p < 0.00001)、2hPG (WMD = −1.16, 95% CI [−1.44, −0.88], p < 0.00001)、HOMA-IR (WMD = −0.99, 95% CI [−1.25, −0.74], p < 0.00001)、TG (WMD = −0.56, 95% CI [−0.69, −0.43], p < 0.00001)、TC (WMD = −0.65, 95% CI [−0.84, −0.46], p < 0.00001)、LDL-C (WMD = −0.44, 95% CI [−0.56, −0.32], p < 0.00001)、HDL-C (WMD = 0.19, 95% CI [0.09, 0.29], p < 0.00001)。结论：当前证据显示，中药联合西药对T2DM合并NAFLD患者在改善糖脂代谢、肝功能和胰岛素抵抗方面更有利。
Abstract:
Objective: To systematically evaluate the clinical efficacy of integrated traditional Chinese and western medicine in the treatment of type 2 diabetes with nonalcoholic fatty liver disease. Method: Search PubMed, Cochrane Library, Web of Science, CNKI, VIP, and Wanfang databases to select rel-evant randomized controlled trials and perform meta-analysis using RevMan5.4 software. The out-come measures include alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), fasting blood glucose (FBG), 2-hour postprandial blood glucose (2hPG), homeostasis model evaluated insu-lin resistance index (HOMA-IR), triglycerides (TG), total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C). Result: 35 randomized con-trolled trials involving 2494 patients were included in the meta-analysis. Meta analysis showed that the intervention measures of integrated traditional Chinese and western medicine in the treatment of type 2 diabetes with non-alcoholic fatty liver disease had a significant impact on the outcome in-dicators. ALT (Weighted Mean Difference (WMD) = −6.30, 95% confidence interval (CI) [−7.51, −5.09], p < 0.00001), AST (WMD = −5.26, 95% CI [−6.21, −4.32], p < 0.00001), FBG (WMD = −0.68, 95% CI [−0.83, −0.53], p < 0.00001), 2hPG (WMD = −1.16, 95% CI [−1.44, −0.88], p < 0.00001), HOMA-IR (WMD = −0.99, 95% CI [−1.25, −0.74]), p < 0.00001), TG (WMD = −0.56, 95% CI [−0.69, −0.43], p < 0.00001), TC (WMD = −0.65, 95% CI [−0.84, −0.46], p < 0.00001), LDL-C (WMD = −0.44, 95% CI [−0.56, −0.32], p < 0.00001), HDL-C (WMD = 0.19, 95% CI [0.09, 0.29], p < 0.00001). Conclu-sion: Current evidence shows that the combination of traditional Chinese medicine and Western medicine is more beneficial in improving glucose and lipid metabolism, liver function, and insulin resistance in patients with T2DM complicated with NAFLD.
1. 引言
2型糖尿病(type 2diabetes mellitus, T2DM)是一种以高血糖为特征的进展行疾病，全球糖尿病患病率约5.37亿，T2DM在糖尿病中占90%。儿童和年轻人(40岁以下)发病率正在迅速增加 [1] 。根据国际糖尿病联合会统计，到2040年，将上升至6.42亿。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)指排除由酒精和其他对肝脏有明确损害致病因素所引起的以脂肪在肝细胞内过度沉积为主要病变特征的临床病理综合征。发病机制复杂，通常与氧化应激、炎症和胶原纤维组织以及胰岛素抵抗密切相关 [2] 。当发生胰岛素抵抗(IR)时，胰岛素代偿性增多，发展为高胰岛素血症，从而促进肝脏合成TG，提升LDL，导致脂蛋白脂肪酶失活，大量的TG在肝脏中累积，最终诱发NAFLD的产生。NAFLD的主要特征是出现了大量的固有与浸润的免疫细胞群，肝脏中的巨噬细胞活化，可以诱导活性氧的产生，巨噬细胞活化，使TC摄取增加，同时TNF-α和IL-1β生成，最终引起持续的炎性反应加速肝细胞的损伤 [3] [4] 。非酒精性脂肪肝与2型糖尿病相互影响。由于肝脏在调节全身性糖代谢中起着重要作用，NAFLD发病过程中肝脏脂肪变性的发展可引起肝脏胰岛素抵抗，从而导致全身性血糖控制受损和T2DM的发展 [5] [6] 。
2. 材料和方法
2.1. 文献检索
检索自建库至2023年10月中英文数据库，中文数据库包括：中国知网(CNKI)、万方数据库、维普、英文数据库有：PubMed、The Cochrane Library、Web Of Science。检索关键词包括“2型糖尿病”、“非酒精性脂肪性肝病”、“中医”、“中药”、“中西医结合”等，二次检索包含“随机对照试验”。
2.2. 文献纳入标准
1) 文献研究类型为随机对照试验(RCT)；
2) 文献研究对象为明确诊断为T2DM合并NAFLD且无性别、国籍、种族、文化程度限制的患者；
3) 实验组干预措施为中药(包括汤剂、丸剂、颗粒剂，不论持续时间长短)联合西药治疗，对照组给予西药治疗；
4) 文献观察指标有肝功能和血糖水平。
2.3. 排除标准
1) 与本次研究主题不符；
2) 重复发表或研究数据重复使用；
3) 非临床随机对照试验，如回顾性研究、动物实验、病例报告、综述和会议摘要；
4) 患者接受其他中医干预，包括针灸、按摩或艾灸；
5) 缺乏足够结果细节的研究。
2.4. 文献质量评价
据cochrane干预措施系统评价手册对纳入研究进行质量评价，由两名评价人根据Cochrane协作的偏倚风险工具独立评估偏倚风险，结果被判断为“低”、“高”或“不清楚”，任何分歧都由第三研究者解决。
2.5. 统计学分析
本研究运用Cochrane协作网提供的软件 Review Manager 5.4对纳入本研究的文献进行统计学处理，并对于纳入本研究的文献数据进行统计学的合并，所纳入数据均为连续变量，采用加权平均差(WMD)和95%的置信区间进行评价。采用I2检验方法检验数据的异质性。如果存在同质性(I2 < 50%)，则采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。p值小于0.05被认为具有统计学意义，采用漏斗图评价发表偏倚。
3. 结果
3.1. 文献检索结果
通过我们的搜索策略，初步评估了283篇相关文章。按照设定的排除标准初步筛出57篇文献，进一步阅读后共纳入35篇进行本次研究 [7] - [41] 。流程图见图1。
在所纳入的35篇文献里，实验组均采用西医治疗加中药结合的方案，对照组均采用西医治疗手段。纳入的35篇RCT文献均详细记录了试验组与对照组的基本情况，见表1。干预措施、治疗疗程、观察指标等，见表2。
Table 1. Basic information of included patients
表1. 纳入患者基本情况
Table 2. Patient intervention measures, treatment courses, and observation indicators
表2. 患者干预措施、治疗疗程、观察指标
对纳入的文献质量评价，结果见图2。35篇文献18篇文献给出具体的随机方法，均为随机数字列表法，16篇文献并未给出具体的随机方法，只提到“随机”，1篇文献采用错误的分配方法。
3.2. Meta分析结果
3.2.1. 肝功能Meta分析结果
共有31项研究(2188例患者)提到了ALT的变化，31项研究(2188例患者)提到了AST的变化。meta分析结果显示，中西医结合降低患者ALT (WMD = −6.30，95% CI [−7.51, −5.09]，p < 0.00001，图3)、AST (WMD = −5.26，95% CI [−6.21, −4.32]，p < 0.00001，图4)水平比单用西药更有效。
Figure 3. Forest plot for the meta-analysis of ALT
图3. ALT的meta分析森林图
3.2.2. 血糖功能Meta分析结果
共有34项研究(2434例患者)提到了FBG的变化，29项研究(2041例患者)提到了2hPG的变化，22项研究(1504例患者)提到了HOMA-IR的变化。meta分析结果显示，中西医结合降低患者FBG (WMD = −0.68，95% CI [−0.83, −0.53]，p < 0.00001，图5)、2hPG (WMD = −1.16，95% CI [−1.44, −0.88]，p < 0.00001，图6、HOMA-IR (WMD = −0.99，95% CI [−1.25, −0.74]，p < 0.00001，图7)水平比单用西药更有效。
Figure 4. Forest plot for the meta-analysis of AST
图4. AST的meta分析森林图
Figure 5. Forest plot for the meta-analysis of FBG
图5. FBG的meta分析森林图
Figure 6. Forest plot for the meta-analysis of 2hPG
图6. 2hPG的meta分析森林图
Figure 7. Forest plot for the meta-analysis of HOMA-IR
图7. HOMA-IR的meta分析森林图
3.2.3. 血脂功能Meta分析结果
共有33项研究(2292例患者)提到了TG的变化，31项研究(2122例患者)提到了TC的变化、30项研究(2064例患者)提到了LDL-C的变化、25项研究(1693例患者)提到了HDL-C的变化。meta分析结果显示，中西医结合降低患者TG (WMD = −0.56，95% CI [−0.69, −0.43]，p < 0.00001，图8)、TC (WMD = −0.65，95% CI [−0.84, −0.46]，p < 0.00001，图9)、LDL-C (WMD = −0.44，95% CI [−0.56, −0.32]，p < 0.00001，图10)、HDL-C (WMD = 0.19，95% CI [0.09, 0.29]，p < 0.00001，图11)水平比单用西药更有效。
Figure 8. Forest plot for the meta-analysis of TG
图8. TG的meta分析森林图
Figure 9. Forest plot for the meta-analysis of TC
图9. TC的meta分析森林图
Figure 10. Forest plot for the meta-analysis of LDL-C
图10. LDL-C的meta分析森林图
Figure 11. Forest plot for the meta-analysis of HDL-C
图11. HDL-C的meta分析森林图
3.3. 敏感分析
采用逐一剔除单个研究的方法对ALT、AST、FBG、2hPG、HOMA-IR进行敏感性分析，合并结果未发生方向性改变。
3.4. 发表偏倚
采用漏斗图评价发表偏倚发现，除了FBG,HOMA-IR显示了轻微的不对称性，其他指标都均匀的分布在轴两侧，表明这些结果均无显著发表偏倚，见图12。
Figure 12. Funnel plots for assessing publication bias
图12. 发表偏倚漏斗图
4. 讨论
T2DM合并NAFLD患者逐年增多，是临床上常见的慢性疾病，二者经常同时发生，并协同作用导致不良后果。中医学家根据其症状表现将其归属于中医学“消渴病”合并“积聚”或“胁痛”范畴。目前现代医学对T2DM合并NAFLD的治疗尚缺乏安全有效的药物。中医药在治疗NAFLD方面临床疗效显著，且被现代药理研究证实具有保肝、抗氧化、改善肝脏脂质沉积的作用。中医药治疗T2DM合并NAFLD具有一定特色与优势，其临床效果经大量研究证明亦有显著效果 [42] [43] 。
本文通过荟萃分析和定量综合分析评估了中药结合西药对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者健康结局的影响。本文共探索了九种健康结局指标(ALT, AST, FBG, 2hPG, HOMA-IR, TC, TG, LDL-C, HDL-C)，从而提供了客观和科学的证据。系统评价的结果显示：在九种健康结局指标中，中西医结合治疗2型糖尿病合并非酒精脂肪性肝病均优于单纯的西药治疗方案。在降低2型糖尿病合并非酒精脂肪性肝病患者的肝功能方面：中西医结合治疗组与单用西药组比，可显著降低患者的肝功能水平，ALT、AST水平均显著降低。ALT、AST水平偏高提示肝功能损伤，NAFLD患者肝组织受损，一方面削弱了肝脏合成肝糖原的能力，进一步使机体血糖水平升高，另一方面，也降低了机体灭活以胰高血糖素为主要代表的升高血糖水平的激素的能力，从而加重机体调节血糖的负担，加速形成T2DM及其相关并发症 [16] 。中药西药结合治疗能减缓肝脏的进一步损伤，减缓T2DM的形成；在降低2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的血糖方面：中西医结合治疗组与单用西药组比，可显著降低患者的血糖水平，FPG、2hPG和HOMA-IR均表现出较好的治疗效果。2型糖尿病患者长期处于高血糖状态，体内未吸收的葡萄糖在肝脏内转化成肝糖原，过量的肝糖原进一步转化成脂肪储存于肝细胞内，诱发NAFLD [44] 。2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者IR现象更为严重，IR能导致体内血糖水平升高 [45] 。HOMA-IR指标的下降，使血糖水平降低，FPG、2hPG指标的下降，使肝糖原合成降低，进一步使肝内脂肪含量降低，进而影响2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的进一步发展；在降低2型糖尿病合并非酒精脂肪性肝病患者血脂方面：中西医结合治疗组与单用西药组比，可显著降低患者的血脂能水平，降低患者TG、TC和LDL-C水平，提高患者HDL-C水平，调节血脂，抑制脂肪性肝病的进一步发展。
本研究可能存在的偏倚：检索时只检索了中、英文文献，可能存在偏倚；纳入meta分析的文献资料不完整，纳入的文献本质量不高。但本Meta分析是基于严格的纳入、排除标准下的定量合并分析，研究样本量较大，具有较高的研究效能和可信度。
5. 结论
综上所述，中药联合西药似乎对T2DM合并NAFLD患者在改善糖脂代谢、肝功能和胰岛素抵抗方面更有利。鉴于这些研究报告的质量较差，证据不确定，未来应进行更大样本量、更高质量的随机对照试验，以提供更准确、更可靠的结果数据来支持和验证中西医结合治疗T2DM合并NAFLD的临床疗效和安全性。
NOTES
*通讯作者。