特鲁索综合征一例并文献复习

Trousseau Syndrome: A Case Report and Literature Review

摘要: 特鲁索综合征(Trousseau syndrome, TS)是一种恶性肿瘤引发体内高凝状态导致血栓栓塞的临床表现，目前发病机制尚未明确，可与恶性肿瘤相继发生，患者易反复发作脑区多血管梗死，D-二聚体水平异常升高，治疗上多给予低分子肝素抗凝，预后多不良。本文报道1例突发脑梗死的肺癌患者病例，并结合相关文献，探讨该病抗肿瘤治疗改善预后的价值，以期提高临床医生对特鲁索综合征的诊疗水平，尽早发现并积极治疗原发病，使患者生存获益。

Abstract: Trousseau syndrome (TS) is a clinical manifestation of thromboembolism caused by hypercoagu-lability in vivo caused by malignant tumor. At present, the pathogenesis is not clear, and it can oc-cur one after another with malignant tumor. Patients are prone to recurrent multi-vessel infarction in the brain area, and the level of D-dimer is abnormally elevated. Low molecular weight heparin is often given for anticoagulation in treatment, resulting in poor prognosis. This paper reports a case of lung cancer with sudden cerebral infarction, and discusses the value of anti-tumor therapy to im-prove the prognosis of the disease, in order to improve the level of clinical diagnosis and treatment of Trousseau syndrome, find and actively treat the primary disease as soon as possible, and benefit the survival of patients.

1. 引言

TS是一类副肿瘤综合征，主要表现为发生时，患者体内的凝血系统被异常激活，从而造成血栓栓塞。产生粘蛋白的腺瘤(如胃癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌等)更容易引发特鲁索综合征 [1] 。TS的诊断主要依据磁共振成像(MRI)中弥散加权成像(DWI)显示的多灶同时高强度病变，以及急性期二聚体水平升高所显示的高凝状态 [2] 。合并恶性肿瘤的脑梗死患者D-二聚体水平异常高，影像学表现为“三区征”，可能较肿瘤标志物更敏感 [3] 。通过对伴有急性脑梗死的特鲁索综合征的临床因素的分析，这可能有助于提高对该疾病的准确认识和增加早期干预治疗的可能，从而延长患者生存期。由于特鲁索综合征较低的发病率，目前的治疗方案仍遵循低分子肝素抗凝对症治疗原则，但提示预后多不良。研究表明，癌症显著增加了急性脑梗死的风险 [4] 。一项研究发现约15%的癌症患者都合并脑血管相关疾病 [5] 。癌症患者的治疗方案包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等多种方法 [6] 。在这篇文章中，我们报告了1位肺腺癌合并急性脑梗死患者应用化疗联合靶向、免疫治疗的病例，这可能有助于提高对该疾病的准确认识和增加早期干预治疗的可能，从而延长患者生存期。

2. 病历资料

患者老年男性，此次因“发热伴双下肢水肿1周”入院，完善相关辅助检查：血凝常规：D-二聚体11,530.00 ng/mL。血常规(无网红) + CRP：白细胞计数10.45 * 10⁹/L，中性粒细胞计数7.17 * 10⁹/L，C-反应蛋白60.33 mg/L，血小板238 * 10⁹/L，血红蛋白130 g/L，红细胞计数4.90 * 10¹²/L。肝功:谷丙转氨酶63.00 U/L，谷草转氨酶53.00 U/L，白蛋白38.74 g/L，直接胆红素2.55 umol/L，总胆汁酸2.60 umol/L。肾功:尿素氮4.33 mmol/L，肌酐75.00 umol/L，尿酸350.00 umol/L。血脂分析：高密度脂蛋白0.94 mmol/L，甘油三酯1.13 mmol/L，总胆固醇5.03 mmol/L，低密度脂蛋白2.80 mmol/L。CK + CKMB测定：肌酸激酶45.00 U/L。男性肿瘤标志物筛查：甲胎蛋白7.41 ng/mL，神经元特异性烯醇化酶27.81 ng/mL，癌胚抗原98.00 ng/mL，糖类抗原72-4 603.10 U/mL。降钙素原检测：降钙素原0.090n g/mL，传染性标志物、电解质、血磷、血钙、血镁未见明显异常。胸部CT提示：右肺肺癌并双肺多发转移、右肺门及纵隔淋巴结转移可能性大；上腹部CT提示：肝内多发低密度灶，转移瘤可能性大；全身骨显像检查结果示：第3、4腰椎骨转移瘤可能性大；颅脑MR + DWI示：左侧额顶颞枕叶见小斑片状长T1、长T2信号影，在FLAIR及DWI像上呈高信号。双侧幕上脑白质内见多发斑点状、斑片状等T1、长T2异常信号影，在FLAIR像上呈高信号，DWI信号不高。影像诊断：左侧额顶颞枕叶脑梗死，特鲁索综合症可能性大(见图1)；下肢血管超声示：双侧小腿肌间静脉血栓形成；后行锁骨上淋巴结穿刺活检术，病理回示：肺腺癌，多基因检测检测项目：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NRAS、HER2、PIK3CA、RET、MET未检测到相应基因的突变。主要诊断：肺腺癌(cT4N3M1，IV期) (特鲁索综合征)。

一线治疗(PP + 免疫治疗)：排除治疗禁忌后，于2021-03-30开始行2个周期PP+帕博利珠单抗治疗，2周期PP方案联合免疫治疗后疗效评估为PD (PFS：1个月)。

二线治疗(TP + 免疫治疗)：2021-05-21开始行4个周期TP联合帕博利珠单抗治疗，4周期后PR。于2021-08-13行第5周期帕博利珠单抗联合安维汀治疗，伊班膦酸钠抗骨转移治疗。维持治疗后PD。经低分子肝素抗凝、化疗联合免疫治疗后肿瘤标志物癌胚抗原数值逐渐下降，且D-二聚体也呈下降趋势。后患者病情较前进展，CEA及D-dimer开始持续升高(见图2) (PFS：2.7个月)。

三线治疗：2021-10-12开始行安罗替尼联合帕博利珠单抗治疗。于2022-12-20日感染新型冠状病毒后死亡。PFS：14.25个月(OS：20.6个月)。

Figure 1. Imaging findings in patients with Trousseau syndrome

图1. TS患者的影像学检查表现

Figure 2. Altered curves of serum CEA and D-dimer in patients with Trousseau syndrome

图2. TS患者的血清CEA及D-dimer的改变曲线

3. 讨论

1865年，Armand Trousseau首次将TS描述为迁移性浅表血栓性静脉炎。由于特鲁索的报告被认为是第一份描述癌症与血栓形成(癌症相关血栓形成)之间联系的报告，因此自发现以来，癌症与高凝状态的结合常常被称为TS [7] 。因此TS是一种相对常见且有时致命的癌症相关凝血障碍。鉴于癌症患者在几乎所有内科住院的高患病率，所有临床医师都必须：(a) 充分意识到在无明显诱因出现静脉血栓栓塞(VTE)患者中可能检测到以前未诊断的癌症；(b) 熟悉可能导致VTE的临床情况；(c) 培养识别和评估癌症患者易患VTE第一次发作及其可能复发的危险因素的技能；(d) 当使用血栓性化疗药物时，医源性VTE并不罕见；(e) 学会进行血栓预防并适当治疗每一个特定事件 [8] 。一项研究发现，TS伴急性脑梗死与性别、年龄、吸烟和(或)饮酒史、D-二聚体、CRP和肿瘤标志物数值的异常以及DWI中特有的累及梗死部位相关。具有这些异常特征的患者应高度警惕隐匿性恶性肿瘤的存在 [9] 。

对于TS相关脑梗死的诊断，目前还没有明确的指南。Tsushima等人对496名急性脑梗塞患者进行了回顾性研究。研究发现，TS患者入院时的血浆D-二聚体和CRP水平显著高于其他原因的脑栓塞患者。此外，女性患者、DWI上多处病变的存在以及血小板和BNP水平偏低是TS导致脑卒中的重要预测因素。这可能为脑栓塞患者是否合并TS的诊断提供重要的临床意义 [10] 。有研究发现，在栓子来源不明确或合并其他器质性疾病情况下，影像学检查对明确并鉴别诊断有一定意义，DWI显示的多灶同时高强度病变，提示梗死部位多涉及双侧前、后循环3个特定的区域，临床上称为“三区征”(Three Territory Sign, TTS)，TTS的出现提示缺血性卒中与恶性肿瘤高度相关 [11] ，与心房颤动相关的急性脑梗死相比，恶性肿瘤相关的卒中患者更常出现TTS，而且TTS与恶性肿瘤相关的卒中患者的不良预后密切相关，这表明TTS对恶性肿瘤相关的高凝脑卒中具有诊断和预后价值 [12] 。为明确隐匿性肿瘤的诊断，防止延误原发病的治疗提供了有意义的临床思路。本案例中患者因急性脑梗死为首发症状入院后完善相关检验检查，血清指标均有不同程度的变化，例如D-Dimer和CRP数值大大高于正常值，颅脑MR+DWI提示特鲁索综合征可能，最终明确肺恶性肿瘤诊断，从而能够积极给予抗凝及抗肿瘤治疗。

对于无常规卒中危险因素而发生不明原因播散性急性脑梗死的卒中患者，尤其是同时伴有多器官栓塞的患者，癌症相关的高凝状态应被视为重要病因。新型口服抗凝剂可能是在有效的癌症治疗下长期控制癌症相关动脉血栓栓塞的替代疗法 [13] 。目前癌症相关静脉血栓栓塞的标准治疗方案是低分子量肝素(Low molecular weight heparin, LMWH)抗凝至少使用3~6个月 [14] 。对于需要长期应用抗凝治疗，应用LMWH、艾多沙班或利伐沙班至少6个月目前是首选方案，它们比维生素K拮抗剂(Vitamin K antagonists, VKA)有更好的疗效。如果无法使用LMWH或直接口服抗凝药(Direct oral anticoagulants, DOAC)，则可以使用VKA [14] 。值得注意的是，DOAC在胃肠道和泌尿生殖系统恶性肿瘤中可能会增加一定的出血风险，在临床上要慎重使用 [15] 。在癌症患者中，比较直接口服抗凝剂与低分子量肝素的随机对照研究仍有限，并且尚不推荐直接口服抗凝剂用于治疗癌症相关的静脉血栓栓塞 [16] 。为了预防血栓和更有效的抗癌治疗，这将依赖于血浆蛋白质组学技术的进步来探索不同的癌基因导向和凝血导向方法 [17] 。尽管还需要未来的研究，但就目前的研究表明：前哨淋巴结取样和(或)增强局部免疫的辅助疗法，如放疗或免疫疗法，可能需要优先考虑血浆D-D水平高的原发性侵蚀性病变或凝血病患者 [18] 。该患者脑梗死发生后持续予低分子肝素钠注射液抗凝，后行1周期化疗联合免疫治疗，出院前复查凝血指标：D-D较前降低。且在后续治疗过程中，未发生再次卒中，与单纯化疗的患者相比，再次卒中的概率大大降低，这可能说明免疫治疗、靶向治疗在一定程度上对改善TS的预后有积极意义。

4. 总结

综上所述，TS引起的脑栓塞可能是癌症的首要表现，因此缺血性中风可能是未确诊癌症的第一个表现，TS进展迅速，且往往预后不佳、卒中复发早，死亡率高。如果误诊为其他类型的中风，TS的具体治疗策略可能会推迟，从而使病情恶化。因此，通过对临床预测因素的分析得出恶性肿瘤合并特鲁索综合症的早期诊断指标，积极寻找原发病，及时给予有效抗肿瘤治疗，如免疫治疗、靶向治疗，并进行全身抗凝治疗有可能在一定程度上改善TS的治疗预后差的结局，延长患者的生存时间。

NOTES

^*通讯作者。