残余炎症风险与急性心肌梗死的研究进展

Research Progress of Residual Inflammatory Risk in Acute Myocardial Infarction

摘要: 残余炎症风险是在血脂达标的基础上持续的炎症反应活动引发心血管事件的风险，被认为是评估动脉粥样硬化性心血管疾病风险的重要指标，而急性心肌梗死是动脉粥样硬化性心血管疾病的常见不良心血管事件之一。已有研究证实残余炎症风险在动脉粥样硬化斑块的形成、破裂及血栓形成，引发急性心肌梗死的整个过程中均发挥作用，可能与急性心肌梗死患者的预后相关。本文就残余炎症风险在急性心肌梗死中的作用机制以及治疗进展进行综述。

Abstract: Residual inflammatory risk is the risk of cardiovascular events caused by sustained inflammatory activity when blood lipids reaching the standard. It is considered an important indicator for as-sessing the risk of atherosclerotic cardiovascular disease, and acute myocardial infarction is one of the common adverse cardiovascular events of atherosclerotic cardiovascular disease. Studies have confirmed that residual inflammatory risk plays a vital role in the formation, rupture and throm-bosis of atherosclerotic plaques, leading to acute myocardial infarction, and may be related to the prognosis of patients with acute myocardial infarction. This article reviews the mechanism of re-sidual inflammatory risk in acute myocardial infarction and the progress in treatment.

1. 前言

Rudolf Virchow在一个多世纪前就提出动脉粥样硬化是一种由胆固醇引起的慢性炎症状态，但科学家花费了三十多年的时间才确定与动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)相关的多种炎症途径 [1] 。不同的炎症途径在以下方面发挥着关键的病理作用：在ASCVD的临床稳定期驱动动脉粥样硬化进展，促使斑块转变为不稳定状态从而引发斑块破裂及血栓形成导致急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)，并对坏死的心肌细胞作出反应。即使ASCVD患者积极接受治疗阻止动脉粥样硬化进展，血管内仍存在低度的慢性炎症活动诱导斑块破裂导致主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)的发生。这种炎症相关的潜在心血管风险被称为残余炎症风险(residual inflammatory risk, RIR)。近期研究发现，残余炎症风险与AMI的发生、发展及其预后明显相关。现阐述这一领域的研究进展，为AMI的早期诊断、风险分层及治疗方法提供新思路。

2. 残余炎症风险的背景

通过生活方式的干预和降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的药物治疗，许多ASCVD患者的血浆总胆固醇水平一直在稳步下降，但MACE仍然频繁发生，甚至在LDL-C得到控制的患者中亦是如此 [2] 。因此，有学者提出当他汀类药物治疗后LDL-C水平已经接近1.8 mmol/L时，应将注意力转向炎症而不是高脂血症，这是导致心血管事件复发的潜在危险因素 [3] 。

目前普遍认为导致RIR升高的关键信号通路是NOD样受体家族含pyrin结构域3 (NLRP3)炎症小体和下游信号分子：白细胞介素(interleukin, IL)-1β、IL-6和C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)的激活 [2] 。由于CRP不受昼夜节律、进食时间、采血、抗凝剂或储存条件的影响 [4] ，被认为是反映此信号通路的代表性生物标志物。然而，高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP)的检测比CRP标准检测方法更加灵敏，可检出CRP轻微幅度的增加。基于风险关联的程度和临床检测的可用性，hsCRP成为心血管相关炎症风险最常用的生物标志物。

多项临床研究证明，RIR并不罕见，其患病率在29%~37%范围内 [2] 。在积极接受他汀类药物治疗的患者中，hsCRP中位水平为2.0 mg/L，而hsCRP水平大于2.0 mg/L的患者发生MACE的风险较高 [3] 。美国预防心脏病学会的心血管疾病预防指南建议hsCRP水平高于2.0 mg/L时可将其视为心血管危险因素 [5] 。因此，RIR被定义为ASCVD患者血浆LDL-C水平 < 1.8 mmol/L且hsCRP水平 ≥ 2.0 mg/L时存在的持续血管损害风险 [3] 。

3. 残余炎症风险在急性心肌梗死中的作用机制

内皮细胞的功能障碍和死亡在动脉粥样硬化的起始阶段起着重要作用。其中，NLRP3炎症小体介导的信号通路是早期动脉粥样硬化内皮细胞焦亡的主要机制，也是调控RIR的主要途径 [6] 。细胞焦亡是一种受炎症调节的细胞死亡，由炎症蛋白酶caspase-1激活而触发，而活化caspase-1需要一个大的超分子复合物，称为炎症小体。NLRP3炎症小体是目前代表性最好的炎症小体，由传感器NLRP3、含有caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和效应酶caspase-1前体(pro-caspase-1)组成。在动脉粥样硬化初期，氧化低密度脂蛋白以及动脉粥样硬化斑块中的胆固醇或尿酸盐晶体诱导溶酶体损伤释放组织蛋白酶来激活NLRP3，进而导致NLRP3寡聚化并结合接头蛋白ASC和pro-caspase-1，导致pro-caspase-1自动催化裂解为活性caspase-1。caspase-1使pro-IL-1β和pro-IL-18转化为活性IL-1β和IL-18，其中IL-1β诱导IL-6合成，IL-6作用于肝细胞使CRP合成并释放 [6] 。这一过程使内皮细胞功能障碍持续存在，损害血管舒张，激活白细胞并促进氧化应激、斑块生长和动脉向外扩张重塑。在动脉粥样硬化晚期，NLRP3炎症小体和IL-1β-IL-6-CRP信号通路介导的内皮细胞焦亡使巨噬细胞和平滑肌细胞迁移，诱导泡沫细胞形成，导致斑块核心坏死形成血栓，从而引发AMI [7] 。

在AMI早期阶段，当缺血占据主导地位时，由于心肌细胞膜上的钠钾泵失效而导致的细胞内K⁺减少会进一步激活NLRP3炎症小体；在AMI后期炎症占据主导地位，NLRP3炎症小体可能因溶酶体不稳定、识别白细胞或垂死细胞释放eATP激活的P2X7嘌呤能受体而变得活跃 [7] 。NLRP3炎症小体的激活是心肌细胞缺血性损伤后的一个严重后果，心肌细胞将走向炎症型细胞死亡，即细胞焦亡。即使血管再通后再灌注限制了心肌细胞因缺血而坏死，但不会中断炎症反应，NLRP3炎症小体激活后导致心肌细胞因细胞焦亡而急剧丧失。在AMI的恢复期，局部或全身产生的IL-1β会导致收缩功能障碍、β肾上腺素受体反应降低、不良心室重构进展和心力衰竭恶化 [7] 。因此，NLRP3炎症小体和IL-1β-IL-6-CRP信号通路介导的RIR在AMI的发生发展及预后有着重要作用。

4. 残余炎症风险对心血管事件的预测价值

在现实生活中，RIR的发生率比残余胆固醇风险(血浆LDL-C ≥ 1.8 mmol/L，且hsCRP < 2 mg/L)更高，并且hsCRP评估的RIR比LDL-C评估的残余胆固醇风险更能预测未来心血管事件和死亡的风险 [8] 。通过对三项大型临床试验数据的分析，观察到的hsCRP和LDL-C的基线水平与MACE的相关性几乎完全相同。RIR与MACE、心血管死亡和全因死亡显著相关(P < 0.0001)。相反，残余胆固醇风险与MACE的关系是中性的(P = 0.11)，而心血管死亡(P = 0.0086)和全因死亡(P = 0.025)的发生率较低。

一项对经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)后患者的回顾性研究表明，高RIR与MACE和全因死亡显著相关 [9] 。研究纳入了2032名稳定型冠心病患者，并根据基线和PCI术后hsCRP水平分为持续高RIR组、RIR增加组、RIR减弱组和持续低RIR组。研究结果显示，RIR持续高、增加和减弱的患者的MACE发生率显著高于持续低RIR的患者(P < 0.001)，RIR持续高和增加的患者的全因死亡率显着高于RIR减弱和持续低的患者(P < 0.001)。在另一项涉及1209名急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者的研究发现，四分之一的ACS患者具有持续高RIR状态，并与其他三组相比，持续高RIR的MACE发生率最高 [10] 。以上研究结果提示，RIR与PCI术后发生MACE明显相关。

5. 改善残余炎症风险的治疗

5.1. 改变生活方式

干预生活方式可以减少亚临床血管炎症。为了验证改变不良生活方式与血浆CRP水平之间的关系，研究人员对1794名患有稳定心血管疾病且CRP水平 ≤ 10 mg/L的患者进行10年的随访研究。研究结果显示戒烟、减肥和定期体育活动可以降低CRP水平，而饮酒量的变化与CRP水平降低无关 [11] 。定期有氧运动和抗阻运动可以降低CRP水平，还显著提高了omentin-1和脂联素的水平，同时改善了血脂、血压、葡萄糖代谢和身体成分 [12] 。一项涉及6742名肥胖患者的荟萃分析证实了体重减轻与促炎细胞因子和CRP水平下降之间的联系 [13] 。食用富含全谷物、膳食纤维、omega-3脂肪酸以及维生素E和C的食物可以降低CRP水平 [14] 。

5.2. 降脂治疗

他汀类药物可以改善亚临床血管炎症，其抗炎作用通过促进内皮中抗炎因子和细胞保护因子的表达，以及抑制T细胞的促炎反应来调节适应性免疫系统以降低hsCRP水平 [15] 。一项涉及4162名急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者的临床试验中，比较了80 mg/d阿托伐他汀与40 mg/d普伐他汀的疗效。该研究显示，他汀类药物治疗后hsCRP水平持续下降，同时心肌梗死复发或冠状动脉因素引起的死亡风险降低 [16] 。他汀类药物与依折麦布联合治疗更容易使LDL-C和hsCRP达到目标水平，并且与降低MACE发生相关。然而，这种效应是由于他汀类药物与依折麦布联合应用而实现的，而不是依折麦布独立的实现的 [16] 。PCSK9抑制剂也不会影响炎症反应的程度或改变hsCRP水平 [17] 。

5.3. 阻断NLRP3炎症小体和IL-1β-IL-6-CRP信号通路

一系列抗炎药物的临床试验证明，直接靶向NLRP3炎症小体和IL-1β-IL-6-CRP信号通路进行阻断可以降低MACE发生，对心血管系统起到保护作用。

5.3.1. 阻断NLRP3炎症小体的激活

(1) 秋水仙碱：秋水仙碱是NLRP3炎症小体的非特异性抑制剂，可有效减少MACE发生。它通常用于抑制痛风和家族性地中海热中的晶体介导的无菌性炎症，可能通过抑制微管介导的线粒体相关ASC在内质网中穿梭至NLRP3来阻止NLRP3炎症小体组装，从而减少IL-β的释放来达到保护心血管的作用 [6] 。研究发现，低剂量秋水仙碱(0.5 mg/d)治疗可使AMI患者发生MACE的相对风险降低23% [18] ，使稳定型ASCVD患者MACE的相对风险降低31% [19] 。一项涉及7207名ACS患者的荟萃分析表明，秋水仙碱可将冠状动脉血运重建的风险降低54%，卒中的风险降低61%，但对复发性心梗、心血管死亡及全因死亡率没有改善 [20] 。基于现有的研究结果，秋水仙碱可能成为ASCVD患者二级预防的治疗选择，但其最佳剂量以及作用机制仍需进一步明确。

(2) 别嘌呤醇：别嘌呤醇是一种嘌呤类似物，可抑制黄嘌呤氧化酶，增加尿中尿酸的排泄，从而降低尿酸晶体在人体内形成。尿酸晶体是痛风的潜在病因，也是NLRP3炎性小体的激活因子之一 [6] ，但尿酸晶体对ASCVD的作用机制并不明确。在一项对2277名首次MI患者的病例对照研究中，别嘌呤醇并没有减少MI的复发，但在40例急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，与安慰剂组相比，它降低了13%的心血管事件 [21] 。

(3) NLRP3炎症小体抑制剂：NLRP3炎症小体抑制剂一般分为直接抑制剂和间接抑制剂。在动物实验中，直接抑制剂MCC950和VX-765可以预防动脉粥样硬化形成 [1] [6] 。MCC950 (也称为CRID3或CP-456773)是一种小分子NLRP3抑制剂，直接与NLRP3结合，从而阻断ATP水解并抑制NLRP3炎症小体的形成和激活。MCC950已被证明可以预防ApoE基因敲除(ApoE -/-)小鼠动脉粥样硬化的发展。但MCC950的临床开发由于肝毒性而停止 [6] 。VX-765是caspase-1的拟肽抑制剂，可以在体外减少了氧化LDL诱导的血管平滑肌细胞焦亡，并且抑制ApoE -/-小鼠动脉粥样硬化的发展 [1] 。阿格拉宾(arglabin)是一种franesyl转移酶抑制剂，作为NLRP3炎症小体的间接抑制剂，可通过自噬机制促进NLRP3蛋白的降解，并抑制ApoE -/-小鼠动脉粥样硬化的发展 [6] 。但目前靶向NLRP3炎症小体的抑制剂尚未获批应用于临床。

5.3.2. IL-1受体拮抗剂

(1) 阿那白滞素：阿那白滞素(Anakinra)是一种IL-1受体拮抗剂，可以同时阻断IL-1α和IL-1β的信号传导，常用来治疗类风湿性关节炎 [22] 。研究发现，阿那白滞素治疗与STEMI患者改善心肌重构以及降低心力衰竭的发生率相关，并使hsCRP水平均显著降低 [23] 。孟德尔随机化研究表明，IL-1受体拮抗基因上游的基因变异也与LDL-C水平的增加以及冠心病和腹主动脉瘤风险增加有关 [7] 。在动物实验中，使用阿那白滞素阻断IL-1可以显著减少ApoE -/-小鼠动脉粥样硬化斑块的形成和进展，并抑制内皮细胞、平滑肌细胞和脂肪细胞中IL-6、基质金属蛋白酶-9和单核细胞趋化蛋白-1等炎性生物标志物的表达 [23] 。

(2) 卡那单抗：CANTOS试验证明了IL-1β受体拮抗剂卡那单抗(Canakinumab)在RIR患者中动脉粥样硬化二级预防的有效性。卡那单抗治疗使hsCRP和IL-6水平降低了36%~40%，而不改变脂质水平，同时使MACE的相对风险降低了14.2% [24] 。亚组分析显示，卡那单抗治疗组中hsCRP水平低于2.0 mg/L的患者MACE降低25%，而hsCRP水平 ≥ 2.0 mg/L的患者MACE仅降低了5% [25] 。同时还发现，卡那单抗治疗组中IL-6水平低于其中位数1.65 ng/L的患者MACE的相对风险降低了32%，因此IL-6也可能代表了血管治疗的新靶点。目前IL-1受体阻滞剂都没有治疗ASCVD的指征，但每种药物都在心脏病患者中进行临床试验中。

5.3.3. IL-6抑制剂

(1) 托珠单抗：托珠单抗(Tocilizumab)作为IL-6抑制剂，常用于类风湿关节炎和巨细胞动脉炎等自身免疫性疾病的治疗。研究人员考虑到IL-6在动脉粥样硬化中的作用，开始研究靶向阻断IL-6在心血管疾病中的影响。在一项针对NSTEMI患者的临床随机试验中，在PCI前单次静脉注射托珠单抗可将炎症反应减轻50%，并减少PCI相关的肌钙蛋白T释放 [26] 。同一组研究人员评估了托珠单抗治疗对STEMI患者的疗效，结果表明托珠单抗可增加急性STEMI患者的心肌挽救率 [27] 。

(2) 泽伟奇单抗：RESCUE试验研究了IL-6单克隆抗体–泽伟奇单抗(Ziltivekimab)在hsCRP水平 ≥ 2.0 mg/L合并中重度慢性肾病患者中的有效性和安全性 [28] 。12周的治疗导致hsCRP中位水平下降77%~92%，呈剂量依赖性。泽伟奇单抗还能使纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白a、结合珠蛋白、分泌型磷脂酶A2和脂蛋白(a)水平呈剂量依赖性降低。2021年底，ZEUS试验启动，旨在测试泽伟奇单抗治疗心血管疾病和慢性肾病伴有hsCRP水平升高的患者是否会降低MACE发生率 [29] 。尽管IL-6在心血管疾病中起着重要作用，但关于IL-6抑制剂在心血管疾病中的保护作用还需更多临床数据进一步验证。

6. 展望

尽管在了解、预防、诊断和治疗AMI方面取得了重大进展，但AMI后发生的不良心血管事件仍严重威胁着患者生命。RIR正是这一风险的关键驱动因素，许多研究证明了针对RIR的靶向治疗可能会降低AMI患者的心血管风险。然而这些新兴疗法的成本、安全性和适用人群都需要在未来的前瞻性研究中加以解决。未来的研究将继续深入探讨AMI中RIR的作用机制和治疗方法，为AMI患者提供更加个性化的治疗和管理方案。

基金项目

新疆省天山英才——科技创新领军人才项目(2022TSYCLJ0065)。

NOTES

^*通讯作者。