环泊酚在老年患者麻醉中应用的研究进展

Research Progress on the Application of Ciprofol in Anesthesia in Elderly Patients

摘要: 环泊酚是一种新型非巴比妥类静脉麻醉药，其化学结构与丙泊酚类似，环泊酚具有起效快、恢复快、注射痛少等优点，老年患者由于自身独特的病理生理特性，应用环泊酚可能会有较好的治疗效果。目前，环泊酚在老年患者的应用多处于初级阶段，其确切疗效仍需要进一步研究，本文就近年环泊酚在老年患者中的应用进行综述，并对其在未来的应用中进行展望。

Abstract: Ciprofol is a new type of non-barbiturate intravenous anesthetic, whose chemical structure is simi-lar to that of propofol. Ciprofol has the advantages of quick onset, quick recovery and less injection pain, etc. Due to its unique pathophysiological characteristics, the application of Ciprofol in elderly patients may have better therapeutic effects. At present, the application of Ciprofol in elderly pa-tients is mostly in the initial stage, and its exact efficacy still needs to be further studied. In the present review, we discuss the application of Ciprofol in elderly patients in recent years, and its fu-ture application is prospected.

1. 引言

老年患者由于自身存在的基础疾病以及在衰老过程中的器官功能改变，给麻醉管理带来了巨大挑战。选择合理的麻醉药物对于降低老年患者手术麻醉并发症、改善预后、提高镇静水平，有着非常重大的意义。

目前临床上常用的一些静脉麻醉药都存在着各自的不良反应。丙泊酚会有注射痛、一定程度的呼吸循环抑制作用 [1] ；咪达唑仑过量使用会产生呼吸抑制作用 [2] ；依托咪酯主要的不良反应为抑制肾上腺皮质功能 [3] ；右旋美托咪定可能会导致心动过缓、高血压 [4] 。近年来，一种新型的全身麻醉剂环泊酚正逐渐应用于临床之中 [5] ，它具有良好的麻醉特性，对血压影响较小，无明显注射痛，起效快、意识恢复快、残留作用小，能够较好地为老年患者提供镇静效果。本文将针对环泊酚的药理学特点，在老年患者中的临床应用进展等方面进行阐述。

2. 环泊酚的药理学和药效动力学特点

环泊酚是我国自主研发的一种新型化合物，其化学结构为(R)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚，主要是环丙醇在核心结构添加了环丙基，形成手性中心，进而生成了这种新型立体产物，与丙泊酚相比，环泊酚和GABAA受体的亲和力更高 [6] 。一项研究表明，环泊酚在人体内的主要代谢途径为氧化、葡萄糖醛酸化和硫酸化，并且在血浆中的唯一代谢产物主要通过尿液排泄，少量通过粪便排泄 [7] 。在一项健康受试者中的随机、双向交叉研究表明，环泊酚具有与丙泊酚类似的安全性、耐受性和有效性，可连续静脉滴注维持镇静12 h，并且环泊酚组注射疼痛和呼吸抑制的发生率低于丙泊酚组 [8] 。Yang等 [9] 在一项动物试验中发现，通过连续两天皮下注射异丙肾上腺素诱导实验性心肌梗死，环泊酚可以抑制异丙肾上腺素处理小鼠心肌损伤酶、心肌梗死面积和心功能障碍的异常增加，此外，在试验中，通过异丙肾上腺素诱导后，促炎症细胞因子IL-6、IL-17和TNF-α的表达水平显著升高，然而，环泊酚治疗在很大程度上抑制了IL-6、IL-17和TNF-α表达的增加。

3. 环泊酚在老年患者中的临床应用

3.1. 无痛胃肠镜检查

随着医学的快速发展和舒适医学的推广，无痛胃肠内镜在临床上得到了广泛的应用，更适合应用于老年患者群体当中。Li等 [10] 进行了一项多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，将接受无痛胃肠镜检查的289名患者(其中结肠镜检查259例，胃镜检查30例)随机分组，环泊酚组结肠镜检查的成功率为100%，丙泊酚组为99.2%，平均差异为0.8%；在总体分析中，环泊酚组完全警觉的平均时间为3.3 ± 3.1分钟，而丙泊酚组为2.0 ± 2.2分钟(P < 0.001)；除注射痛和检查过程中的胃肠道病变外，环泊酚组和丙泊酚组药物不良反应总发生率分别为31.3%和62.8% (P < 0.001)。在这项试验中，环泊酚组患者满意度优于丙泊酚组，因此可能更适合应用于老年患者。

在一项IIa期和IIb期多中心临床试验 [11] 中，0.4 mg/kg和0.5 mg/kg剂量的环泊酚胃肠镜检查过程镇静/麻醉均有快速的恢复速度，且两种剂量均安全、耐受性较好；环泊酚0.2~0.5 mg/kg组和丙泊酚2.0 mg/kg组胃肠镜检查成功率为100%，显著高于丙泊酚1.0 mg/kg组；环泊酚组的注射疼痛发生率远低于丙泊酚组。近期，在一项通过观察有效剂量的环泊酚联合使用阿芬太尼抑制胃镜置入反应发现 [12] ，ED₅₀单剂量环泊酚静脉注射7 ug/kg阿芬太尼对胃镜下插入反应的抑制作用为0.217 mg/kg，ED₉₅为0.247 mg/kg，环泊酚麻醉相关不良事件发生较低。另外，Chen等 [13] 在研究中表明，适当剂量的环泊酚用于无痛胃肠内镜在维持呼吸和血流动力学参数的稳定，减少恶心、呕吐和注射疼痛等不良反应的发生方面比丙泊酚更有优势。

3.2. 全身麻醉诱导

随着社会人口老龄化，老年外科手术时代已经来临，在一项研究中，风险分析指数评分每增加一个单位，危及生命的并发症和死亡率增加3.0%(均P < 0.05) [14] 。在一项随机对照试验中 [15] ，筛选了90例接受非心脏手术的老年患者(65至80岁，ASA状态I~II，BMI 18~30 kg/m²)，随机分成三个环泊酚剂量组(0.2、0.3和0.4 mg/kg)，诱导后低血压的总发生率为28.9%，在手术中，所有患者的BIS值维持在45~60，低BIS持续时间较短，不增加血流动力学或呼吸抑制，所以环泊酚可能比丙泊酚应用于老年患者中更有优势。Duan等 [16] 为了检验不同剂量环泊酚对老年患者全身麻醉诱导的安全性和有效性，将105例老年患者随机分为三组，不良事件发生率C1组13例(37%)，C2组8例(22%)，C3组24例(68%)，三组均无注射痛发生，低氧血症发生率较低，三组老年患者全身麻醉诱导成功率均为100%，因此，环泊酚似乎是接受择期手术的老年患者全身麻醉诱导的可行选择。

在一项前瞻性剂量优化研究中 [17] ，人群PK-PD模拟表明，诱导剂量环泊酚后4~5分钟给予0.8 mg/kg/h的维持剂量，可保持患者足够的镇静，无需根据体重、年龄、性别和基线心率，环泊酚在整个暴露范围内的疗效都很高。另外，Gan等 [18] 在一项环泊酚和丙泊酚用于成人全身麻醉诱导的疗效比较试验中，将251名参与者纳入分析，试验结果表明，环泊酚在全身麻醉诱导中的作用不逊于丙泊酚，且在注射部位疼痛的发生率明显低于丙泊酚，此外，在诱导和维持麻醉过程中与丙泊酚具有相似的血流动力学效应。在选择性手术患者中，单次静脉注射0.5 mg/kg环泊酚用于全身麻醉诱导的有效性和安全性与2.0 mg/kg剂量的丙泊酚相当；低剂量的环泊酚，0.3 mg/kg或0.4 mg/kg，也可以达到同样的疗效，但偶尔需要额外的补充剂量 [19] 。

3.3. ICU镇静

在一项多中心、开放标签、随机对照II期试验中 [20] ，将39名接受机械通气的重症监护病房患者按照2:1的比例随机分配到环泊酚组和丙泊酚组，环泊酚开始输注0.1~0.2 mg/kg，持续0.5~5.0分钟，而丙泊酚的负荷输注剂量为0.5~1.0 mg/kg，持续0.5~5.0分钟，在本试验中，环泊酚组镇静效果及安全性与丙泊酚组相当。Sun等 [21] 研究了环泊酚在ICU接受机械通气患者长期镇静中的有效性和安全性，将112例在ICU住院的机械通气患者随机分为环泊酚镇静组和丙泊酚镇静组，环泊酚组患者在5分钟内静脉给予负荷剂量0.1 mg/kg，然后持续泵入0.3 mg/kg/h维持剂量；丙泊酚组患者给予负荷剂量0.5 mg/kg静脉滴注5分钟，随后持续泵入1.5 mg/kg/h维持剂量，在此期间，环泊酚为患者提供了良好的镇静效果，可能是老年患者在未来ICU镇静中的新选择。Liu等 [22] 在近期研究中发现，环泊酚作为连续泵注静脉药物在有躁动和活动性谵妄的ICU患者中有着较好的安全性，并且在观察期间低血压、心动过缓、呼吸抑制等不良反应发生率均较低。

另外，在一项试验中观察到 [23] ，将135例ICU患者随机分为环泊酚组和丙泊酚组，比例为2:1，环泊酚组和丙泊酚组的主要终点镇静成功率在全分析组(FAS)中分别为97.7%和97.8%，在每个方案组(PPS)中均为100%，组间差异得到证实，并且得到结论，在ICU患者接受机械通气治疗时，环泊酚耐受性良好，镇静效果不低于丙泊酚，可以在临床应用。镇痛镇静是ICU的重要操作，可以消除或减轻患者的疼痛和身体不适，减少机械通气时交感神经系统的不良刺激和过度通气，Liu等 [24] 在一项临床试验研究方案中表明，环泊酚在输液综合征、低血压、心动过缓和呼吸抑制等不良事件发生方面有很多益处，这也再一次证明了环泊酚对于ICU机械通气患者的镇静作用和安全性可能有着良好保障。

4. 环泊酚的不良反应

通过目前的临床研究，环泊酚的部分可控性尚不明确。Wei等 [25] 报道了一例环泊酚在麻醉维持阶段过量使用BIS值下降的病例。在另一项研究中发现，环泊酚通过竞争性和非竞争性模式分别适度抑制CYP1A2、CYP2B6和CYP2C19的活性 [26] 。Yang等 [27] 在环泊酚和双丙戊酸钠相互作用的研究中表明，注射痛的发生可能与环泊酚乳状液中水溶性成分浓度较低有关。在一项临床试验中 [28] ，共筛选出24名受试者，通过评价单次静脉注射环泊酚乳剂诱导短期全身麻醉发现，环泊酚0.4、0.6、0.9 mg/kg组在给药后1~6 min内出现肢体动作、肢体抽搐、肌肉颤动、QTcF间隔延长等不良反应，呈剂量依赖趋势(维持期1例，诱导期1例)，环泊酚0.9 mg/kg组在给药后38分钟出现轻度窦性心动过缓(50~54次/分，持续5分钟)，但是大多数不良事件均为轻度。

综上所述，环泊酚是一种安全、有效的新型静脉全身麻醉剂，目前，环泊酚在老年患者中的应用并不广泛，但因其具有起效快、恢复快、注射痛少、对血压影响较小等优点，可能更有助于维持老年患者生命体征的稳定，并且能够较好地应用在老年患者的无痛胃肠镜检查、全身麻醉诱导及ICU镇静当中。因此，环泊酚在老年患者中有较高地应用价值，但其具体作用及机制仍需进一步探索与研究。