散发型克雅病2例并文献复习

Two Cases Report of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease and Literature Re-view

摘要: 目的：探讨克雅病临床特征及诊断。方法：通过对2例克雅病患者的临床表现、诊断、辅助检查等进行分析，并进行文献复习。结果：克雅病症状不典型，结合患者症状及MR“花边征”及脑脊液14-3-3蛋白做出诊断。结论：克雅病诊断困难，目前尚无有效治疗手段，且预后极差，应被临床医生所重视。

Abstract: Objective: To investigate the clinical features and diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Methods: The clinical manifestations, diagnosis and auxiliary examination of two patients with Creutz-feldt-Jakob disease were analyzed and literature review was conducted. Results: The symptoms of Creutzfeldt-Jakob disease were atypical, and the diagnosis was made based on the patient’s symp-toms and MR “lace sign” and cerebrospinal fluid 14-3-3 protein. Conclusion: The diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease is difficult, there is no effective treatment method, and the prognosis is very poor, which should be paid attention to by clinicians.

1. 引言

克雅病(Creutzfeldt-Jakob Disease, CJD)是最常见的人类朊病毒病，最早报道时间在1929年。目前在世界各地多个国家都有发现，可分为散发型、家族型、获得型，症状可有：痴呆、肌阵挛和其他中枢神经系统受损，多在发病后4个月至2年内死亡，生存时间取决于CJD的类型和症状 [1] 。目前尚无有效的治疗方法，以支持治疗为主。现报道我院诊治的散发性克雅病2例。

2. 临床资料

病例1：患者何某，女，58岁，教师，因“头晕伴行走不稳、言语不利50天”于2023-11-08入院，患者50天前出现头晕，非视物旋转性，伴视物变形，伴行走不稳感，伴言语不利，自觉反应慢，无恶心呕吐，无耳鸣耳聋，症状逐渐加重，现站立不能，外院曾行颅脑MRI检查未见异常，腰穿未见异常，外送自身免疫性脑炎相关抗体未见明显异常，家属诉应用甲强龙后症状有所加重。为进一步就诊遂来我院。门诊以“共济失调综合征”收住入院。患者发病以来，神志清，精神焦虑，饮食欠佳，睡眠尚可，小便正常，近2天未解大便，近期体重未见明显改变。既往高血压病史2月，最高达177/90mmhg，服用“硝苯地平缓释片”降压，血压控制尚可；否认糖尿病、冠心病、脑血管病病史。个人史及家族史无特殊。体格检查：神志清，言语欠流利，反应力、定向力尚可，双瞳孔正大等圆，直径约3 mm，直接、间接对光反射灵敏，眼球各方向活动充分自如，无眼震。双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力5级，肌张力正常，指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，Romberg征(−)，双侧感觉对称存在，腱反射(++)，病理征(−)。颈软，无抵抗。辅助检查：血常规 + CRP、血糖测定(空腹)、血脂分析、肝功、肾功、电解质检测、血凝常规、CK + CKMB测定、风湿四项、甲功全套、女性肿瘤标志物筛查、糖化血红蛋白测定、传染性标志物4项检测、血同型半胱氨酸测定无明显异常。颅脑MR增强扫描未见明显异常，脑动脉MR血管成像(MRA)符合颅脑动脉粥样硬化表现，请结合临床。颅脑MR平扫成像(图1)：双侧额顶颞枕叶皮层多发异常信号影，CJD？初步诊断：共济失调综合征、高血压2级、焦虑状态。给予改善循环、营养神经、降压、补液及对症支持治疗。脑电图(图2)：重度异常脑电图，背景活动：清醒安静闭目状态下，双侧枕区2~5 Hz中–高波幅慢活动，夹杂少量低波幅快波，左右大致对称，调节、调幅差。异常波：慢波，2~5 Hz中–高波幅慢活动，各区多量，部分呈节律出现。肌电图：未见明显神经损害。患者病情进一步进展，2023-11-17行腰椎穿刺检查，脑脊液检查结果：脑脊液免疫球蛋白测定、脑脊液生化、脑脊液细菌涂片三项检测、脑脊液腺苷脱氨酶、脑脊液常规检查无明显异常。脑脊液送青岛金域医学检验实验室有限公司检验，检验结果14-3-3蛋白γ亚型(14-3-3γ) ≥ 20,000 AU/mL，提示受检者脑脊液中14-3-3γ水平高，患者克雅氏病可能性高。加用抗炎、免疫治疗，继续予以改善循环、营养神经、降压、补液及对症支持治疗。患者病情进一步进展，共济失调加重，言语不能，个人生活无法自理，并出现肌张力增高，肌阵挛等症状，患者家属要求出院，于2023-11-26出院并转往上级医院继续治疗。出院诊断：克雅病、高血压2级、焦虑状态。出院前查体：患者神志模糊，精神差，言语不能，双瞳孔正大等圆，直径约3 mm，直接、间接对光反射灵敏。双侧额纹、鼻唇沟对称，肌张力升高，病理征(−)，颈部抵抗，余查体不配合。出院后随访，家属表示患者病情持续加重，无法与其进行交流，几乎呈无动缄默状态。

Figure 1. The DWI of the case 1 patient was 2 days after admission (52 days after onset)

图1. 例1患者入院2 d (发病52 d)的颅脑DWI

Figure 2. The EEG of the case 1 patient was 3 days after admission (53 days after onset)

图2. 例1患者入院3 d (发病53 d)脑电图

病例2：患者王某，女，53岁，宿管，因“听力下降3周，反应迟钝伴言语缓慢10余天”。于2023-10-17入院，患者3周前无明显诱因出现双侧听力下降，10余天前出现反应迟钝伴言语缓慢，伴头晕、头痛，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴四肢无力，行走、活动缓慢，伴记忆力下降，惊吓感，无发热，无肢体抽搐等，2023-10-03于黄岛区区立医院行颅脑CT未见明显异常。2023-10-11于黄岛区区立医院行颅脑MRI示脑灰质弥漫异常信号，克雅氏病不除外。给予营养神经等对症支持治疗，症状较前稍缓解，后来我院急诊就诊，为进一步诊治，急诊以“脑病”收入我科，患者自发病以来，神志清，食欲差，睡眠可，大小便正常，体重较前无明显增减。患者既往体健，否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史。个人史及家族史无特殊。体格检查：神志清，精神差，反应迟钝，言语欠流利，记忆力下降，计算力尚可，双瞳孔正大等圆，直径约3 mm，直接、间接对光反射灵敏，眼球各方向活动充分自如，无眼震。双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力4级，肌张力正常，指鼻试验、跟膝胫试验尚可，Romberg征(−)，双侧感觉对称存在，腱反射(++)，病理征(−)。颈软，无抵抗。辅助检查：女性肿瘤标志物筛查：神经元特异性烯醇化酶29.29 ng/ml ↑，鳞状细胞癌相关抗原2.55 ng/ml ↑；甲功全套：抗甲状腺球蛋白抗体264.00 IU/ml ↑。血常规 + CRP、血糖测定(空腹)、血脂分析、肝功、肾功、电解质检测、血凝常规、CK + CKMB测定、风湿四项、糖化血红蛋白测定、传染性标志物4项检测、血同型半胱氨酸测定无明显异常。入院后给予患者营养神经、补液等对症支持治疗。排除相关禁忌于2023-10-19行腰椎穿刺术，脑脊液检查结果：脑脊液细菌涂片三项检测、脑脊液常规检查、脑脊液生化、腺苷脱氨酶、脑脊液免疫球蛋白测定未见明显异常，外送脑脊液至青岛金域医学检验实验室有限公司检验血清自身免疫性脑炎相关抗体及14-3-3抗体检验结果未回。颅脑MR平扫成像(图3)：双侧额顶颞叶、右侧枕叶、岛叶皮层多发异常信号影，CJD？；颅脑MR磁敏感加权成像(SWI)右侧基底节区微出血灶；颅脑MR增强未见明显异常。脑电图(图4)：中–重度异常脑电图，背景活动：反应迟钝，安静闭目状态下，双侧枕区8~10 Hz低–中波幅节律，夹杂少量低波幅快波，左右大致对称，调节、调幅差。异常波：慢波：5~7 Hz中–高波幅θ活动，各区多量，部分呈节律出现，2~3 Hz中高波幅δ活动，右侧额颞区多量，部分呈节律出现。经治疗，患者病情未见好转，反应迟钝加重，记忆力下降明显，偶有不认识家人等表现，患者家属要求自动出院，已充分告知家属患者目前病情，患者家属表示知情了解，并签署自动出院知情书，于2023-11-21办理出院。出院诊断：克雅病(待诊)。出院前查体：神志清，精神差，反应迟钝，言语欠清，记忆力下降，计算力尚可，双瞳孔正大等圆，直径约3 mm，直接、间接对光反射灵敏，眼球各方向活动充分自如，无眼震。双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力4级，肌张力正常，指鼻试验、跟膝胫试验尚可，Romberg征(−)，双侧感觉对称存在，腱反射(++)，病理征(−)。颈软，无抵抗。患者出院后三天，脑脊液结果回报14-3-3蛋白阳性，诊断为散发性克雅病，已通知患者家属。出院后随访，家属诉患者病情持续加重，言语能力较前下降，吐字困难，不识家人，生活几乎不能自理。

Figure 3. The DWI of the case 2 patient was 2 days after admission (23 days after onset)

图3. 例2患者入院2 d (发病23 d)颅脑DWI

Figure 4. The EEG of the case 2 patient was 2 days after admission (23 days after onset)

图4. 例2患者入院2 d (发病23 d)脑电图

3. 讨论

克雅氏病是一种罕见的脑病，发病率约为每百万人年1.5至2.0人，是由朊病毒引起的神经退行性疾病，具有致命性与潜在的传染性。朊病毒(Prion)，由蛋白质构成，是一类可自我复制并具感染性的小分子疏水性蛋白质，能引起人和哺乳动物的中枢神经系统病变。所有朊病毒病均由同一种机制导致。即都是由PRNP基因编码的朊病毒蛋白(PrP)的构象从其固有折叠形式(PrPC)到一种自我复制的错误折叠形式(PrPSc)的变化引起的。

克雅氏病的分型包括散发型克雅病(sporadic CJD, sCJD)、遗传型克雅病(genetic CJD, gCJD)、医源性克雅病(iatrogenic CJD, iCJD)、变异型克雅病(variant CJD, vCJD)，其中散发型克雅病最为常见，约占85%，病因不明，排除遗传影响及可确认的传染途径，该类型患者的生存期较短，约1年之内死亡，遗传型克雅病约占10%，由常染色体显性遗传导致，病程可能持续5~11年，我国曾于2009年报道过1例，医源性克雅病约占0.2%，发生在器官移植及输血等医疗操作中 [2] ，变异型克雅病约占0.1%，由食用疯牛肉感染或使用污染的化妆品感染，首次报道是1996年由英国报道，该类型同时也主要出现在英国 [3] 。

克雅氏病临床表现具有异质性，给临床诊断带来极大的难度，典型临床症状为快速进展性痴呆，同时伴有共济失调、锥体系及锥体外系受累症状、肌阵挛、视觉障碍等一系列症状群 [1] 。病例1患者以共济失调为首发症状，随病情进展出现认知功能下降、肌阵挛，后期随访甚至出现无动性缄默状态，病例2患者以为听力下降为首发症状，该症状在克雅病症状中较为罕见，美国曾有一例类似的病例 [4] ，随后出现认知功能下降。随病情进展出现肢体无力等椎体系症状，该患者可能由于病程较短，在院期间未出现共济功能下降等症状。

脑电图是记录放大后的脑部的自发性生物电位获得的图形，记录脑细胞群产生的自发性、节律性电活动。脑电图可作为诊断克雅病的重要诊断方法，脑电图可显示周期性尖慢复合波，其常表现为广泛慢波中出现，尖波(二相波/三相波)、多尖波和慢波复合体，除了变异型克雅病前期，其余类型克雅病多有出现，被世卫组织列为可能的散发性克雅病的诊断标准，周期性尖慢复合波在变异型克雅病患者后期脑电图中也较为常见。本案例中患者脑电图显示的中–高波幅慢活动(图2和图4)呈节律性出现可能预示克雅病的存在。散发性克雅病可出现神经损害症状，研究表明肌电图敏感度约为40% [5] ，本研究中患者均无肌电图损害，对于疑诊克雅病患者，肌电图检查可作为参考。

头颅MRI是诊断克–雅病的重要手段之一，绝大多数CJD患者可观察到弥散加权成像(DWI)高信号改变，即DWI可有皮质丝带状高信号，称为脑皮质“花边征”、“绸带征”，或者“飘带征”。本2例患者中可见典型“花边征”(图1和图3)，但该特征特异性较差，见于多种脑损伤疾病，如癫痫、线粒体脑病、皮质层状坏死、弥漫性脑缺血–缺氧、可逆性后部白质脑病综合征、脑炎等，克雅病较为罕见，磁共振图像易误诊 [6] ，因此掌握该病磁共振特征性表现–皮质丝带状高信号，有助于该病的诊断。

实验室检查可有脑脊液检查，脑组织活检，基因检测等，本病诊断金标准为脑组织活检中检出海绵状变性和朊病毒(PrPsc)或基因检测出PRNP特定位点突变，其中，脑组织活检损伤性大，且敏感度不高 [7] ，因此不推荐，通常在尸检中进行 [8] ，14-3-3蛋白是一种小分子蛋白，广泛出现于真核生物，其异常升高代表患者存在神经元损害 [9] ，脑脊液中检测出14-3-3蛋白为散发性克雅病的重要检测手段 [10] [11] ，但该蛋白同时也可出现于颅内感染、神经系统变性病、脑血管病等疾病中，本研究中病例1、2脑脊液中14-3-3蛋白阳性，同时患者出现认知功能迅速下降、共济失调、锥体系锥体外系症状等克雅病典型症状，诊断为散发性克雅病。实时震动诱导转化(RT-QuIC)是一种较新的检测方法，可以检测组织中或者脑脊液中朊病毒 [12] ，该方法损伤性较小，并且诊断敏感性与特异性均较高 [13] ，目前该检测方法受到广泛关注。

该病目前尚无有效的治疗方法 [14] ，目前只能通过对症支持治疗缓解患者的痛苦及其他症状，在过去的百年间，众多学者在各种实验模型中进行了治疗克雅病及抑制朊病毒复制的各种尝试，研究表明，他克莫司、阿司咪唑、奎纳克林等可以抑制小鼠细胞及体外实验中朊病毒复制，但由于人体安全性、药物毒性，并且尚无证据表明其可延长克雅病患者生存时间，各类药物均未被广泛应用 [15] [16] [17] 。

总之，目前，克雅病的治疗面对极大的难题，且预后极差，死亡率100% [18] ，因此及时诊断克雅病并处理好患者的体液及分泌物，控制传染源，切断传播途径对于克雅病的防治有益。

声明

该病例报道已经获得病人家属知情同意。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。