产科抗磷脂抗体综合征临床观察的研究进展

Research Progress in Clinical Observation of Antiphospholipid Syndrome in Obstetrics

摘要: 抗磷脂抗体综合征(Antiphospholipid syndrome, APS)是一种实验室检查以抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody, APL)持续阳性，临床标准以病态妊娠、血栓形成为主要特征的非炎性自身免疫性疾病。近年来，随着对APS的逐渐研究及认识的增加，临床上产科抗磷脂抗体综合征的患者越来越多见，APS孕妇的围产期的不良妊娠结局发生率也越来越高，早期且全程合理应用药物治疗可以有效改善妊娠结局及胎儿结局，所以APS患者的妊娠管理问题一直是风湿科和产科的难点和重点。由此可见，产科APS及其相关临床观察及母婴预后相关研究是临床研究者探讨的热点，下文就对目前研究进行详细阐述。

Abstract: Antiphospholipid syndrome (APS) is a noninflammatory autoimmune disorder characterized by persistently positive laboratory tests of antiphospholipid antibody (APL) and characterized by pathological pregnancy and thrombosis. In recent years, with the gradual research and increasing understanding of APS, there are more and more patients with obstetric antiphospholipid syndrome in clinical practice, and the incidence of adverse pregnancy outcomes in the perinatal period of APS pregnant women is also increasing. Rational application of drug therapy in the early and whole process can effectively improve pregnancy outcomes and fetal outcomes. Therefore, the pregnancy management of APS patients has always been the difficulty and focus of rheumatology and obstet-rics. It can be seen that obstetric APS and its related clinical observations and maternal and infant prognostic studies are hot topics discussed by clinical researchers. The current studies are elabo-rated in the following paragraphs.

1. 引言

抗磷脂抗体综合征(Antiphospholipid syndrome, APS)是一种实验室检查以抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody, APL)持续阳性，临床标准以病态妊娠、血栓形成为主要特征的非炎性自身免疫性疾病 [1] 。多见于年轻人，男女发病比率为1:9，女性发病年龄为30岁。以血栓形成为主要临床表现时称为血栓性APS (thrombotic APS, TAPS)，以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS (obstetric APS, OAPS) [2] [3] 。OAPS分为典型OAPS和非典型OAPS (non-criteria OAPS, NC-OAPS) [4] 。抗磷抗体综合征患者，这些患者若是受孕，那么他们就是病理妊娠的高危人群。另外，其实还有较多患者是在孕期产检发现了APL阳性并出现不良妊娠，这就是说，若是孕期孕前保健管理不能到位，就暗示着我们这类人群最终可能走向APS的临床不良结局，表现出母婴的并发症 [5] [6] [7] 。实则，对非妊娠期女性来说，持续血清APL阳性可以无临床症状、可以无血栓表现、也可以是一过性的表现，但在妊娠期APL则与胎盘发育功能休戚相关，进而导致相关血栓性疾病乃至母胎并发症。

2. 产科抗磷脂综合征(OAPS)诊断标准

以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS (obstetric APS, OAPS) [2] [3] 。OAPS分为典型OAPS和非典型OAPS (non-criteria OAPS, NC-OAPS) [4] 。

2.1. 典型OAPS诊断标准

至少具有1项病理妊娠和1项实验室标准的APS。

2.1.1. 临床标准

病理妊娠：① 1次及以1次以上10周以上的死胎；② 3次以上的10周以内的不明原因的流产；③1次及1次以上孕34周前严重的胎盘功能不全(a羊水过少；b胎儿生长受限；c胎心监护异常；d脐动脉舒张末期血流缺失)导致的早产(新生儿形态正常)；④ 早发型子痫前期。

2.1.2. 实验室标准

间隔12周的 ≥ 2次狼疮抗凝物阳性或 ≥ 2次中/高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, ACL)阳性或中/高滴度IgG/IgM型抗β2糖蛋白-1抗体(antiβ2 glycoprotein-1 antibody，抗β2-GP1)阳性。

2.2. 非典型OAPS诊断标准

仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准。非典型OAPS需满足1条不典型临床标准 + 1条国际共识的实验室标准，或满足1条不典型实验室标准 + 1条国际共识临床标准。

2.2.1. 非标准临床标准

包括① 2次不明原因的流产；② 3次及以上不连续的流产③ 胎盘早剥、晚期早产(孕34~36⁺⁶周)；④ 晚发型子痫前期。

2.2.2. 不典型实验室标准

包括标准或非标准APL检测阳性间隔时间小于12周、低滴度ACL或抗β2-GP1阳性。

3. 产科抗磷脂抗体综合征不良妊娠结局的发病机制

抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody, APL)不仅可用来诊断APS，也参与疾病的发生。有研究显示，不同种类的APL可通过不同发病机制致病，并且有着不同的临床表现；有些APL可能仅与血管事件有关，而有些APL可能与不良妊娠事件 [8] 。OAPS不良妊娠事件发病机制的关键是抗磷脂抗体(APL)，APLs是一类异源的自身抗体家族，针对于带负电荷磷脂及磷脂结合蛋白，但现有证据表明，只有与磷脂结合蛋白(phospholipid-binding protein)，如β₂糖蛋白(β₂ glycoprotein, β₂GPI)和凝血酶原(prothrombin, PT)反应的抗原才具有致病性。产科不良妊娠事件其发病机制主要有以下四个方面：第一APLs介导的血栓形成机制，APLs促凝作用主要是由抗体与不同细胞膜上的磷脂结合蛋白反应所致，形成抗原抗体复合物，积聚于血管内，使血栓形成，妊娠期血液呈高凝状态，易出现微血栓，且易出现胎盘血管内，直接影响胎盘血供，最终导致流产等不良妊娠结局 [9] 。第二，APLs可以引起有可能引起一些非血栓形成机制——胎盘炎症反应，有研究表明，APLs可通过炎症小体诱导孕早期滋养细胞释放促炎细胞因子IL-1β，同时APLs阳性女性的胎盘中存在补体沉积 [10] 。第三，APL可以直接抑制细胞内途径的传递，可以明显抑制TLR4介导的滋养细胞的侵袭 [11] 。第四，二次打击假说(two-hit hypothesis) [12] ，这种假说认为APL是血栓形成的风险因素(即第一次打击)，但不足以引起血栓形成，同时需要其他的因素作用(即二次打击)，即在“第一次损伤”的基础上受到感染等“第二次损伤”后导致产科一系列的母胎并发症。目前针对根据APL导致产科抗磷脂抗体综合征不良妊娠结局的发病机制治疗方案也是相对应的。

4. 抗磷脂抗体对妊娠结局的影响

抗磷脂抗体(Antiphospholipid antibody, APL)是诊断抗磷脂综合征的必备条件，APL可分为两大类，一类是经典的APL包括狼疮抗凝物IgG/IgM (lupus anticoagulant, LA)、抗心磷脂抗体IgG/IgM (ACL)、抗β₂糖蛋白-1抗体IgG/IgM (antiβ₂ glycoprotein-1 antibody)这三类，除了典型的这三类，临床上还有十几种APL包括抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗凝血酶原抗体、抗膜连蛋白A2抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗蛋白C抗体、抗蛋白S抗体等。我们所关注的即经典的APL包括狼疮抗凝物IgG/IgM (lupus anticoagulant, LA)、抗心磷脂抗体IgG/IgM (ACL)、抗β2糖蛋白-1抗体IgG/IgM (antiβ2 glycoprotein-1 antibody)这三类。LA、ACL和抗β2-GP1抗体阳性的患者称为三阳性APS。Laurent等 [13] 研究表明产科APS的三阳性特征似乎与产科并发症有关，包括胎儿丢失、胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)和死产，三阳性患者的先兆子痫和胎盘早剥明显多于非三阳患者。Simchen等 [14] 研究发现患有APS且抗磷脂抗体滴度高阳性的孕妇是胎儿/新生儿不良结局的独特且极高风险群体。郑晓娟 [15] 等一项回顾性研究关于APS不良妊娠结局的危险因素中，仅研究ACL和抗β2GP1实验室标准，双阳较一个抗体阳性的妊娠概率较低，这提示多个抗体阳性是APS不良妊娠结局的危险因素。

5. 产科抗磷脂抗体综合征相关并发症的妊娠及不同用药方案对其的影响

非孕期的APS临床表现多为血栓形成、血小板减少、心瓣膜赘生物、肾脏病变、网状青斑、溶血性贫血等。产科APS还可能发生复发性流产、胎死宫内、子痫前期(preeclampsia, PE)、HELLP综合征、胎儿生长受限、早产等。妊娠期APS患者的药物管理旨在预防产科并发症和避免血栓事件。目前产科抗磷脂综合征标准治疗药物为小剂量阿司匹林(low dose aspirin, LDA)和低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)抗凝治疗 [16] ，其次包括糖皮质激素免疫调节及羟氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)等治疗。LDA和LMWH均显示出重要的副作用，如肝素诱导的血小板减少症和骨质疏松症，因此建议监测血小板计数和肝功能检查，并适当补充钙和维生素D。

5.1. 复发性流产

免疫相关复发性流产最常见的类型是APS，肝素和阿司匹林的联合应用一直是反复妊娠丢失和抗磷脂抗体女性的标准治疗，一项临床试验发现，与阿司匹林单药治疗相比，小剂量阿司匹林(75 mg/天)联合普通肝素(5000 IU/12h)治疗的女性妊娠结局更好 [17] 。Empson等人 [18] 考虑了6项随机和准随机对照试验，得出结论：与阿司匹林单药治疗相比，肝素和阿司匹林而非单独使用肝素可显著降低流产发生率，普通肝素和阿司匹林联合使用可减少54%的流产。Mak等人 [19] 分析了5项随机对照试验，接受肝素和阿司匹林治疗的患者的活产率(RR: 1.301; 95% CI: 1.040, 1.629)显著高于单独使用阿司匹林的患者。

5.2. 子痫前期

有研究表明APS孕妇的子痫前期发生率为9.5% [20] ，在考虑APL相关PE时，Empson等人 [18] 在汇总了3项肝素试验的数据后仅发现了7例病例。Mak等人 [19] 未报告单用阿司匹林与肝素和阿司匹林之间PE、早产和低出生体重发生率的任何显著差异。Rodger等人 [21] 进行的一项荟萃分析评价了预防性剂量低分肝素预防胎盘介导并发症(不一定与APL相关)的疗效：在既往有胎盘介导并发症的女性中，任何严重程度的PE的相对风险显著降低LMWH在包括任何既往PE (即轻度或重度)的女性的试验中没有有益效果，而LMWH在仅包括重度或早发性PE女性的试验中通常确实有积极作用。

5.3. 胎儿生长受限

APS孕妇胎儿生长受限的发生率为10%~30% [22] 。Urban等人 [23] 在汇总了8项关于产科抗磷脂综合征中预防胎儿生长受限的治疗方法比较的实验数据后发现在FGR预防方面，治疗之间没有差异，但估计在很大程度上是不准确的。与LDA + 肝素相比，LDA单药治疗的胎儿或新生儿死亡风险增加，与LDA + 皮质类固醇相比，不治疗的风险增加。

5.4. 早产

妊娠合并抗磷脂抗体综合征这一类自身免疫病也会导致早产。Fredi等 [24] 一项关于283例产科APS患者的结局的回顾性研究，其表明早产率占20.1%。早产的原因不仅要考虑胎儿原因、还有考虑母体原因，其包括宫颈缩短、宫缩、是否有阴道环境的感染这些原因以外，还需要进一步查明病因排除是否有自身免疫性疾病比如APS。

国内研究报道，APS患者发生病理妊娠的概率为51%~68.4%，主要表现为胎死宫内和复发性流产 [15] [25] 。约15%的复发性流产患者持续抗磷脂抗体阳性 [26] 。如果不给予特定治疗，抗磷脂抗体阳性患者胎儿丢失率可高达90% [26] 。国外有研究显示抗磷脂抗体存在显著差异，且阿司匹林在活产、妊娠、动脉和/或静脉血栓的联合低分子肝素方案治疗后未观察到组间差异，因此符合典型APS与非典型APS患者之间由于实验室证据不足的比较，建议修改标准抗磷脂综合征的分类标准(主要是实验室要求) [27] 。欧洲的一项回顾性和前瞻性多中心研究显示，典型APS与非典型APS存在显著的临床和实验室差异，但两组母儿在治疗后的结局相似，提醒临床医师注意对非典型抗磷脂症候群患者的诊断和治疗，可改善临床结局 [28] 。对于产科APS，小剂量阿司匹林和低分子肝素的作用较受关注 [27] ，但用药时机和用药时长尚有争议，由于典型OAPS即使积极治疗仍有20%~30%不良妊娠结局发生，而未治疗的孕妇也有成功分娩的报道，临床医生在治疗决策上未能一致；过早开始用药有人也有人认为过度治疗。陈玥等 [29] 研究LDA联合LMWH早孕开始至整个妊娠期用药可显著改善APS妇女妊娠结局，但对于非标准OPAS治疗时长报道较少。

6. 结语

临床上对典型OAPS和非典型OAPS还尚未明确划分，随着妊娠合并APS的患者越来越多，该研究将这类人群加以区分，根据临床差异个体化治疗显著改善孕产妇和围产儿的结局，根据实验室检查来监测其疾病改善，便可早期预防和管理用药时机，减少母婴不良结局，提高分娩后母婴生存质量。现国内外关于典型OAPS和非典型OAPS母婴的预后的相关研究较少，且对于研究结果，国内外的学者对此争议较大。通过对于典型OAPS和非典型OAPS母婴妊娠结局的分析，加强对孕产妇孕期的指导，通过对患者进行健康指导，让其了解合并APS的危害，做好预防和及时干预的措施。产科医生联合风湿科需要针对两种类型的病例进行密切关注，根据不同时机个性化治疗，关注其有无并发症的出现应采取不同应对措施，提前请相关科室，如麻醉科、新生儿科、风湿科等科室协助诊治，做到有预见性便于实施抢救，从而有效避免或减少严重不良预后的发生，降低母婴不良妊娠结局的发生率。

NOTES

^*通讯作者。