原发性高血压治疗药物相关基因多态性的研究进展

Research Progress of Drug Related Gene Polymorphism for Essential Hypertension

摘要: 原发性高血压是由遗传和环境两大因素综合影响的结果，这是一种由多个基因共同作用导致的遗传性疾病，现今通过药物来控制血压是主要的治疗和降低相关并发症的策略。然而，在临床实践中，降压药物之间的个体差异非常常见，这主要基于降血压药物代谢酶、受体及其他药物相关基因的突变差异。抗高血压药物基因多态性研究对于改进现有的药物和探索新的降压药物具有重要作用。本文对原发性高血压普遍的治疗药物相关基因多态性研究进展进行综述，为后续基于个体差异的原发性高血压患者的治疗提供精准的理论基础。

Abstract: Essential hypertension is a combination of genetic and environmental factors, which is a genetic disease caused by multiple genes. At present, controlling blood pressure through drugs is the main treatment strategy and reducing related complications. However, in clinical practice, individual dif-ferences between blood pressure lowering drugs are very common, which is mainly based on dif-ferences in mutations of blood pressure lowering drug metabolizing enzymes, receptors and other drug-related genes. The study of gene polymorphism of antihypertensive drugs plays an important role in improving existing drugs and exploring new antihypertensive drugs. This article reviews the research progress of drug related gene polymorphism in the treatment of essential hypertension, which provides a theoretical basis for providing accurate treatment for essential hypertension pa-tients according to individual differences.

1. 引言

原发性高血压是一种较为常见的慢性心血管疾病，由遗传和环境两大因素综合影响的结果，根据相关研究显示全球高血压患病率有所增加，约有23.3%的成年人患有高血压 [1] ，同时随着年纪的增加高血压患病率有逐年升高的趋势。高血压的发病会产生充血性心力衰竭、脑出血和肾功能衰竭等严重并发症 [2] ，尽管高血压知悉率、治疗率等有所改善，但是情况仍然不容乐观。目前治疗高血压主要是通过服用降压药物来控制血压，但是各类降压药物在体内发挥药效的作用具有显著的个体差异，这主要是由于遗传因素的差异，据统计20%~50%的高血压无法得到有效的控制 [3] 。基于基因组学研究，实行基因导向个体化治疗高血压发挥着愈发重要的作用。本文通过分析影响降血压药物代谢酶相关基因、受体相关基因以及其他药物相关基因来研究原发性高血压治疗药物相关基因多态性。

2. 药物代谢酶相关基因多态性

2.1. CYP3A5

细胞色素P450 3A5 (CYP3A5)是CYP3A亚家族中的一种基因，与血压调节有关，可能作为高血压发生的潜在危险因素，CYP3A在药物和其他物质代谢中发挥着重要作用 [4] 。CYP3A5基因位于人类七号染色体上，长约31.8 kb。CYP3A5基因在肝脏中的表达具有极大的个体和种群差异，这与单核苷酸的多态性有着重要的关系，单核苷酸的多态性主要是通过基因突变，进而导致药物相关酶活性和数目发生改变，使药物或其他物质代谢情况发生变化。CYP3A5相关的等位基因有CYP3A5*6和CYP3A5*3等，其中最关键的等位基因是CYP3A5*3，它可以通过基因剪切突变生成突变纯合子，从而使得人类体内代谢血药浓度升高。CYP3A5*3的基因频率由于不同祖先人群而有所差异，欧洲人的等位基因频率最高(>90%) [5] 。

钙离子通道阻断剂(CCB)降压药中氨氯地平较为常用，CCB常作为CYP3A5基因作用的底物，调查研究发现 [6] ，在原发性高血压病人体内，CYP3A5基因的多样性会影响氨氯地平的药效作用及药物代谢情况。易天骄 [7] 等通过相关研究发现，具有CYP3A5*1/*3基因型的原发性高血压病人应用CCB药物的效果优于*1/*1的原发性高血压病人。研究表明CYP3A5*3/*3基因型的病人使用氨氯地平的降压效果远远高于含有CYP3A5*1基因的原发性高血压病人。因此，CYP3A5*3基因的多态性可以成为原发性高血压病人选择氨氯地平作为降压药物的参考标准。

2.2. CYP2D6

细胞色素P450 2D6即(CYP2D6)是一种十分关键的药物基因，参与到大约20%常用药物的代谢过程中。CYP2D6具有较高的多态性，包括单核苷酸多态性、小插入/缺失和较大的结构变异 [8] ，基因变异的频率与种族和人群有关，这表明了CYP2D6的药物代谢酶功能。CYP2D6*10是CYP2D6中较为常见的基因类型，突变的等位基因CYP2D6*10与野生型等位基因相比发生了部分变异，使得形成较不稳定的代谢蛋白酶。

美托洛尔是一种较为普遍的降压药，首都医科大学的刘泽 [9] 等人通过研究发现，影响美托洛尔药物代谢的主要因素就是CYP2D6基因多样性，他们通过研究不同CYP2D6基因型的对象分析美托洛尔的药代动力学数据得出CYP2D6*10能够显著减缓美托洛尔在人类体内的代谢速率且CYP2D6*10/*10对美托洛尔药物代谢影响比CYP2D6*10/*2产生的影响更明显，这表明CYP2D6*10突变纯合子基因类型比突变杂合子产生更强的作用，表现出基因剂量一致效应。因此，在为原发性高血压患者制定服用剂量方案前，可以进行基因型的测定，根据高血压患者基因类型确定美托洛尔大概药代速率，从而确定服用剂量。

2.3. CYP2C9

细胞色素氧化酶P450 2C9 (CYP2C9)是细胞色素CYP450基因家族中的一种重要亚族基因，CYP1、2、3亚家族在80%的药物代谢中都发挥重要作用 [10] ，其中包括氯沙坦、厄贝沙坦、格列苯脲等。CYP2C9基因酶蛋白的活性发生变化是很多药物治疗个体及种族差异的重要指标。CYP2C9基因显示有多态性，包括CYP2C9*2和CYP2C9*3等突变类型，CYP2C9*1基因为野生型。在中国汉族高血压中主要的突变类型为CYP2C9*3，突变频率为3.49% [11] ，虽然频率不高，但基因发生突变会引起相应的酶蛋白结构及功能发生改变，从而药物代谢过程会产生极大的个体差异。根据Dong [12] 等人研究发现，含有CYP2C9*3基因的病人与携带CYP2C9*1基因的病人相比，服用氯沙坦药物后，收缩压和舒张压显著降低，因此应该根据基因型确定服药剂量及次数，减少不良反应。

3. 受体相关基因多态性

β1肾上腺素受体是G蛋白耦连受体的一种，是作为促进心肌细胞表达的一种肾上腺素受体，ADRB1的突变是β1肾上腺素受体抗体基因多态性中最主要的突变类型，74.14%汉族高血压患者的ADRB1发生突变 [13] 。沈娟琴 [14] 等人通过研究发现，基因型不同的高血压病人在服用美托洛尔进行降压治疗以后，血压下降的效果不同，其中C等位基因携带者的效果比G等位基因携带者的效果更显著。Chen [15] 等人通过研究EH人群中ADRB1基因多态性的频率发现，纯合子型高血压患者与杂合子患者相比，对美托洛尔表现出更好的反应。

4. 利尿剂相关基因多态性

利钠肽是一类依靠心肌细胞产生的激素，A型利钠肽(ANP)具有调节血管张力和血压的作用。有研究表明，NPPA基因突变会影响ANP受体蛋白的活性，NPPA T2238C基因中CC型的病人利尿剂氯噻酮的使用效果强于TC型和TT型，但TT型使用氨氯地平的效果更好，说明NPPA基因对高血压患者的降压药使用效果有影响 [16] 。

5. 血管紧张素转化酶(ACE)相关基因多态性

血管紧张素转化酶，即ACE，它是在肾素–血管紧张素转化系统中发挥重要作用的酶，通过促进血管紧张素I转变为血管紧张素II [17] ，获得收缩血管的功能活性，进而调节人体血压。刘钢 [18] 通过调查ACE基因多态性与纳西族高血压的关系，发现ACE基因I/D中D等位基因是高血压患者发病的关键。同时LIU等人 [19] 通过研究发现，ACE基因D等位基因与原发性高血压有着较密切的关联，这一结论在亚洲人群、混合人群和高加索等人群的亚组分析中得以证实。

6. 总结

随着基因组学不断发展，原发性高血压治疗药物相关基因的多态性对药效的影响正在不断被深入挖掘，通过药物基因组学，我们能够明确个体对药物的反应和遗传变异之间的联系。通过进行降压药物基因多态性的研究，根据高血压病人不同的基因型选择合适的用药剂量及频率，减少不良反应，发挥药物最大疗效，为高血压患者制定个体化的精准治疗打下坚实的基础。