Avapritinib治疗血小板源性生长因子受体α外显子18突变的晚期胃肠间质瘤的研究进展

Research Progress of Avapritinib in the Treatment of Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors with Mutation of Exon 18 of Platelet-Derived Growth Factor Receptor α

摘要: 胃肠间质瘤(GIST)是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，可根据编码受体酪氨酸激酶蛋白(KIT)和血小板源性生长因子受体α (PDGFRA)突变进行分子分类。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)是胃肠间质瘤全身治疗的基础药物，显著延长了晚期胃肠间质瘤患者的生存期，但PDGFRA外显子18突变的晚期GIST对传统的靶向药物耐药。而Avapritinib是一种有效的KIT和PDGFRA-特异性酪氨酸激酶抑制剂，对PDGFRA外显子18 D842V突变的胃肠间质瘤患者显示出良好的缓解率，为耐药的晚期胃肠间质瘤患者提供了更多的治疗机会。本文对Avapritinib治疗PDGFRA外显子18 D842V突变的晚期胃肠间质瘤的研究进展进行综述。

Abstract: Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are a group of tumors originating from the stromal lobe of the gastrointestinal tract that can be molecularly classified by mutations encoding the receptor ty-rosine kinase protein (KIT) and platelet-derived growth factor receptor α (PDGFRA). Tyrosine ki-nase inhibitors (tyrosine kinase inhibitor, TKI) are the basic drugs for the systemic treatment of gastrointestinal GISTs, significantly prolonging the survival of patients with advanced gastrointes-tinal GISTs, but the advanced GIST with PDGFRA exon 18 mutation is resistant to conventional tar-geted drugs. Avapritinib, a potent KIT and PDGFRA-specific tyrosine kinase inhibitor, showed a fa-vorable response rate for patients with PDGFRA exon 18 D842V mutation, providing more thera-peutic opportunities for resistant patients with advanced gastrointestinal GISTs. This paper reviews Avapritinib treatment for advanced gastrointestinal stromal tumors with PDGFRA exon 18 D842V mutation.

1. 引言

胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道中最常见的间叶性肿瘤，其细胞起源被认为与Cajal间质细胞有关 [1] ，但它们很罕见，每年每百万患者中的发病率仅为10~15例 [2] [3] 。目前治疗方式有手术治疗和药物治疗，如术前评估肿瘤可R0切除，首选外科手术治疗，手术切除后，根据危险度分级进行辅助治疗。术前评估预期肿瘤难以达到R0切除、需联合脏器切除、可完整切除但手术风险较大者，应考虑新辅助治疗 [4] [5] [6] 。需接受辅助治疗者，可接受TKI治疗，其疗效与肿瘤的基因突变位点有关 [7] [8] 。GIST的分子亚型很大程度上影响预后，分子检测被认为是接受全身治疗的患者的标准治疗方法 [9] 。大多数GIST是由编码受体酪氨酸激酶蛋白KIT (69%~83%)和PDGFRA (5%~15%)的基因突变驱动 [10] ，少数野生型GIST涉及其他分子改变，包括SDHx、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA等基因突变 [11] [12] 。PDGFRA是GIST中第二大突变的癌基因 [13] ，最常见的PDGFRA分子亚型，即改变激活环的基因外显子18突变，而D842V是最常见的外显子18突变，单个D842V突变(将天冬氨酸替换为缬氨酸)会产生错义突变，从而对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼产生耐药性 [14] 。与PDGFRA外显子18非D842V突变GIST相比，具有D842V突变的患者的OS较差 [15] 。Avapritinib是KIT和PDGFRA的有效选择性抑制剂，对KIT外显子17突变D816V和PDGFRA D842V突变激酶具有高效力，2020年1月9日在美国已经被批准用于治疗患有PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的成人U/M GIST [16] 。2021年，我国批准Avapritinib上市用于治疗PDGFRA外显子18突变的转移性GIST [17] 。全文对Avapritinib治疗PDGFRA外显子18 D842V突变的晚期GIST的研究进展进行综述。

2. PDGFRA肿瘤发生机制

KIT和PDGFRA属于III型受体酪氨酸激酶的同一亚家族，通过JAK/STAT、Ras/ERK、PI3K和AKT途径传递下游信号 [18] 。尽管KIT和PDGFRA突变型GIST的下游信号通路被认为是相似的，但基因表达谱显示，每一类突变都表现出下游信号通路的差异表达 [19] [20] 。在对26个GIST的分析中，KIT突变的GIST中AKT/PI3K通路基因的水平较高，而PDGFRA突变的GIST中与T细胞受体信号传导相关的基因水平较高 [21] 。然而，对22个GIST的类似研究表明PDGFRA和KIT突变的GIST之间70个基因的表达存在差异 [22] 。尽管需要进一步的工作来充分了解差异基因表达的临床影响，但很明显，PDGFRA突变的某些亚组患者的一个重要临床区别是对TKI治疗缺乏敏感性。最常见的突变是单核苷酸取代2664A → T，导致D842V激活突变 [23] 。这种突变导致激酶激活环扭曲，从而导致有利于活性结构的蛋白质构象改变。这导致D842V突变体对伊马替尼不敏感，因为伊马替尼只能与PDGFRA的非活性形式结合 [24] 。

3. PDGFRA突变——治疗意义

体外数据表明，PDGFRA突变体之间的伊马替尼反应不同。几乎所有外显子18 D842突变体(D842Y除外)已被证明具有伊马替尼耐药性 [25] [26] 。而其他PDGFRA突变体已被发现对伊马替尼敏感 [25] [26] 。然而，在相对不常见的PDGFRA分子亚型中，越来越多的文献证明，PDGFRA外显子18 D842V突变和非外显子18 D842V突变患者对伊马替尼的反应存在差异 [27] 。PDGFRA外显子18 D842V突变GIST患者预后较差。来自PDGFRA突变GIST回顾性队列的证据支持不同PDGFRA突变之间伊马替尼敏感性的差异。在一项欧洲回顾性研究中，与携带D842V突变的患者相比，携带非PDGFRA D842V突变的患者对伊马替尼的反应有所改善(D842V疾病进展 = 68% vs非D842V = 12%) [28] 。携带D842V突变的肿瘤患者与使用伊马替尼治疗的其他非D842V外显子18突变的肿瘤患者之间的PFS存在统计学显着性差异(分别为2.8个月和28.5个月)。具有D842V突变的患者的OS较差(14.7个月vs未达到非D842V突变的患者) [28] 。

4. Avapritinib的作用机制

85%~90%的GIST病例存在肿瘤驱动基因KIT (约80%~85%)和PDGFRA (约10%)的活化突变，其中KIT基因突变常发生在外显子9和11，PDGFRA基因突变常发生在外显子12和18 [29] [30] 。KIT基因和PDGFRA基因同属于III型受体酪氨酸激酶( receptor tyrosine kinase, RTK)家族成员，分别表达蛋白产物KIT (CD117)和PDGFRA。KIT和PDGFRA均属于跨膜酪氨酸激酶受体，由胞外区(免疫球蛋白样结构域，配体结合部位) 、跨膜区(氨基酸残基)和胞内区(酪氨酸激酶结构域)组成 [31] [32] [33] 。正常情况下，KIT的胞外区与其配体(干细胞因子(stem cell factor, SCF))结合，引起KIT的二聚体化及磷酸化，进而调控下游信号通路(MARK, JAK/STAT)的信号转导，促发相关联级反应，进而调控基因表达。当KIT基因活化突变，KIT可在无配体结合时自主二聚体化及磷酸化，活化相关信号通路，引起细胞生长、增殖和分化的失控，最终导致肿瘤的发生或进展 [31] [34] 。PDGFRA基因位于KIT基因的下游(4q12)，其可表达蛋白产物PDGFRA。正常情况下，PDGFRA的胞外区与其配体[血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)]结合后，PDGFRA会发生二聚化，进一步通过反式磷酸化的方式激活，调控PDGF/PDGFRA信号通路的信号转导 [33] 。PDGFRA基因突变时，导致PDGFRA的异常表达，PDGF/PDGFRA信号通路转导紊乱，比如PDGFRβ胞外结构域被核有丝分裂蛋白NUMA1的卷曲螺旋结构域所置换，导致形成二聚化的融合蛋白，引起间质细胞无序增殖和迁移并促进肿瘤血管的生成，最终导致肿瘤的发生或进展 [33] [35] 。Avapritinib是一种能够强效、选择性地抑制突变激酶KIT和PDGFRA (分别由活化突变的肿瘤驱动基因KIT和PDGFRA表达)的新型TKI。Evans等 [36] 通过细胞实验表明，Avapritinib对KIT D816V和PDGFRA D842V基因突变体(对其他TKIs耐药的突变类型)的半抑制浓度(IC50)分别为0.27和0.24 nmol∙L⁻¹，具有明显的抑制活性。Gebreyohannes等 [37] 通过小鼠GIST异种移植模型研究表明，Avapritinib能够显著抑制肿瘤细胞的生长。

5. Avapritinib的临床研究及治疗效果

5.1. I期临床研究：NAVIGATOR (NCT02508532)研究

NAVIGATOR研究是一项将Avapritinib首次用于人类的单臂、开放标签、多中心I期临床试验(NCT02508532)，旨在初步评价Avapritinib治疗晚期GIST或其他复发/难治性实体肿瘤的安全性和有效 性 [38] 。NAVIGATOR研究纳入了250例患者作为研究对象，其中总共38例PDGFRA D842V突变GIST患者接受了阿伐替尼300/400mg起始剂量。研究起始给予患者口服Avapritinib 400 mg∙d⁻¹，后由于ADR，剂量降低至300 mg∙d⁻¹，连续用药直至疾病进展或出现不可耐受的ADR。由于摄入2种剂量Avapritinib的患者在客观缓解率方面无明显差异，所有数据进行汇总分析。亚组分析显示，38例PDGFRA D842V突变的GIST患者的ORR为95% (36/38例；5例(13%)患者达到完全缓解，31例(82%)患者达到部分缓解[PR])。正是基于此项研究成果，Avapritinib得以成功获批上市。

5.2. I/II期桥接研究：NCT04254939研究

Avapritinib对PDGFRA D842V突变GIST的安全性和初步临床疗效已在NAVIGATOR研究中得到证实。在中国进行了一项个体、开放标签、I/II期桥接研究，旨在确定RP2D、评估阿伐普替尼在中国不可切除或转移性GIST患者中的安全性和疗效 [39] 。第一阶段包括安全剂量递增和第二阶段剂量确定。II期包括对具有PDGFRA D842V突变的患者或已接受至少3线治疗但无PDGFRA D842V突变的患者进行剂量扩展，以进行安全性/有效性评估。主要终点是推荐的II期剂量、安全性和独立放射学审查委员会(IRRC)评估的客观缓解率(ORR)。研究共纳入65名GIST患者作为研究对象。一阶段中6名59名患者接受了Avapritinib的起始剂量为200毫克和300毫克，在两个剂量组中，总共有47/65 (72%)名患者报告了≥3级TRAE。300 mg剂量组的2名患者观察到4级TRAE，但没有报告5级TRAE。表明，Avapritinib对于不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者是安全且可耐受的。接受300 mg起始剂量59名患者中，28名为PDGFRA D842V突变GIST患者，其中根据IRRC评估，21名患者实现了部分缓解(PR)，ORR为75% (95% CI: 55%~89%)。CBR为86%。根据研究者评估，1名患者获得完全缓解(CR) (4%; 95% CI: 0%~18%)，21名患者获得PR (75%; 95% CI: 55%~89%)，ORR为79% (95% CI: 59%~92%)，CBR为86%。根据Choi标准评估PDGFRA D842V人群的抗肿瘤疗效显示，25/28例患者达到PR，ORR为89% (95% CI: 72%~98%)。根据Choi标准的CBR为89% (95% CI: 72%~98%)。接受300 mg起始剂量59名患者中，23名患者之前接受过至少3线TKI治疗(即第四线或后线治疗)并且没有PDGFRA D842V突变。根据IRRC评估，5名患者实现PR (ORR 22%; 95% CI: 8%~44%)。根据研究者评估，1例达到CR，7例达到PR (ORR 35%; 95% CI: 16%~57%)。根据研究者和IRRC的评估，四线或后线患者的CBR为57% (95% CI: 35%~77%)。在NAVIGATOR研究中，Avapritinib在接受过多次治疗且携带PDGFRA D842V突变的晚期GIST患者中表现出前所未有的持久抗肿瘤活性，ORR为91% (51/56名患者)。在该研究中，包括PDGFRA D842V患者群体，IRRC评估的ORR为75% (21/28患者)，CBR为86%。研究者评估的ORR为79% (22/28例患者)，与IRRC评估一致。NAVIGATOR研究评估了第四线或后线队列中无PDGFRA D842V突变的患者的疗效，报告ORR为17%，在该研究中，IRRC评估的四线或后线患者的ORR为22%，结果一致。表明Avapritinib在携带PDGFRA D842V突变的中国GIST患者中显示出显着的抗肿瘤活性，并且作为第四线或后线单一疗法具有显着的疗效。基于这些和全球NAVIGATOR研究结果，Avapritinib在中国被批准用于治疗PDGFRA D842V突变GIST。

5.3. III期临床研究：VOYAGER (NCT03465722)研究

VOYAGER (NCT03465722)是一项III期研究，评估了Avapritinib与瑞戈非尼作为不可切除或转移性GIST患者的三线或后续治疗的疗效和安全性 [40] 。VOYAGER研究纳入476名既往接受伊马替尼和一种或两种额外TKI治疗的U/M GIST患者患者作为研究对象，476 名患者被随机分配(Avapritinib, n = 240; regorafenib, n = 236)至Avapritinib 300 mg每日一次(连续4周)或瑞格非尼160 mg每日一次(连续3周，停药1周)。Avapritinib和瑞戈非尼之间的中位PFS没有统计学差异(风险比，1.25；95% CI，0.99至1.57；4.2个月vs 5.6个月；P = 0.055)。Avapritinib和瑞戈非尼的ORR分别为17.1%和7.2%，缓解持续时间分别为7.6和9.4个月；DCR为41.7% (95% CI，35.4至48.2)和46.2% (95% CI，39.7至52.8)。Avapritinib (92.5%和55.2%)和瑞戈非尼(96.2%和57.7%)的治疗相关不良事件(任何级别，≥3级)相似。在接受Avapritinib治疗的7名PDGFRA D842V突变GIST患者中，ORR为42.9% (95% CI，9.9至81.6；全部PR)，57.1%出现SD，没有患者出现PD，DCR为100.0% (95% CI，59.0至100.0)。相比之下，接受瑞戈非尼治疗的6名PDGFRA D842V突变GIST患者均未出现放射学反应，50.0%出现SD，16.7%出现PD，DCR为33.3% (95% CI，4.3至77.7；数据补充)。NAVIGATOR研究中的观察结果类似，Avapritinib在所有PDGFRA D842V突变GIST患者中均表现出抗肿瘤活性。在安全人群中，接受Avapritinib (92.5%)和瑞戈非尼(96.2%)治疗的患者中任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)的发生率相似，分别有55.2%和57.7%报告级别 ≥ 3 TRAE。≥30%的患者中最常见的任何级别TRAE为贫血(40.2%)、恶心(39.3%)和疲劳(35.1%)，使用Avapritinib和疲劳(34.2%)、腹泻(34.6%)和手掌–瑞戈非尼引起的足底红斑感觉综合征(59.0%)。截至目前，在分子未选择的晚期GIST患者中，阿伐替尼和瑞非尼的中位PFS没有显著差异。该研究还未达到主要终点，期待后续数据进一步展示。

6. 结语

Avapritinib是一种能够强效、选择性地抑制突变激酶KIT和PDGFRA的新型TKI，且不同于传统的分子靶向药物(如伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼) [41] [42] ，它对于携带PDGFRA D842V活化突变的GIST也具有强大的抗肿瘤活性。目前，Avapritinib也是全球首款针对性治疗携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者的靶向药物。现今有限的研究数据表明，Avapritinib对于特定类型的GIST具有不错的疗效，已经先后被多个国家批准上市用于治疗PDGFRA外显子18突变的晚期GIST患者。其III期临床试验数据还未完全统计，就目前来看，Avapritinib在治疗晚期PDGFRA外显子18突变的GIST患者的过程中，疗效可观，期待更进一步研究，在未来为晚期PDGFRA外显子18突变GIST患者带来更多希望。

NOTES

^*通讯作者。