CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2?晚期乳腺癌的临床研究进展

Advances in Clinical Research on the CDK4/6 Inhibitors for HR+/HER2? Advanced Breast Cancer

摘要: 激素受体(HR)阳性，人表皮生长因子受体2 (HER-2)阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占比>70%。内分泌治疗是HR+/HER2−乳腺癌的主要治疗方式，但不可避免的会产生耐药。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂是逆转内分泌治疗耐药的有效药物。这类分子靶向药物为HR+/HER2−乳腺癌患者的临床治疗模式带来变革性的突破。中国已上市的CDK4/6抑制剂包括瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。对于HR+/HER2−晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为标准方案，能够延长患者的生存。本综述主要阐述四种CDK4/6抑制剂在HR+/HER2−晚期乳腺癌中的疗效、适应症、药物介绍及不良反应的管理，为临床决策提供参考，延长患者生存和提高生活质量。

Abstract: Hormone receptor (HR)-positive and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)-negative breast cancer accounts for >70% of all breast cancers. Endocrine therapy is the mainstay of treatment for HR+/HER2− breast cancer, but inevitably results in drug resistance. Cell cycle pro-tein-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitors are effective agents for reversing resistance to endo-crine therapy. These molecularly targeted drugs have brought about a transformative break-through in the clinical treatment paradigm for HR+/HER2− breast cancer patients. CDK4/6 inhib-itors that have been marketed in China include Ribociclib, Palbociclib, Abemaciclib and Dalpiciclib. For HR+/HER2− advanced breast cancer, CDK4/6 inhibitors in combination with endocrine therapy have become a standard regimen that can prolong patient survival. This review focuses on the efficacy, indications, safety and drug-drug interactions of four CDK4/6 inhibitors in HR+/HER2− advanced breast cancer, informing clinical decision-making, prolonging patient survival and improving quality of life.

1. 背景

乳腺癌已经成为全球女性最常见的恶性肿瘤，我国乳腺癌发病率也在逐年升高。目前临床乳腺癌分为三种主要亚型，分别为激素受体(HR)/人表皮生长因子受体2 (HER-2)阴性、HER-2基因扩增/受体过度表达(HER-2阳性)以及HR阴性/HER-2阴性或三阴性。HR阳性/HER-2阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的65%~70% [1] 。其定义是存在雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)，但不存在HER-2基因扩增。

在HR阳性/HER-2阴性乳腺癌中，雌激素结合到ER促进受体调控的转录，促进肿瘤细胞的生长和增殖，因此降低雌激素刺激的癌细胞生长和促进癌细胞存活的能力至关重要。内分泌治疗包括降低雌激素产生，调控ER介导信号传导，以及拮抗和降解ER本身 [2] 。根据所有国际指南，序贯内分泌治疗是HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌的主要治疗方法 [3] [4] 。然而，内分泌治疗的有效性受到预先存在的内分泌抵抗和治疗过程中获得的抵抗的限制。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂的研发和批准显著改变了HR+/HER-2阴性晚期乳腺癌的诊疗模式。

CDK4/6抑制剂是CDK4/6的小分子抑制剂。CDK是丝氨酸–苏氨酸激酶的大家族，是细胞分裂的重要调节剂，受细胞周期蛋白(Cyclin)的激活，与Cyclin结合是CDK激活的先决条件。Cyclin和CDK在细胞周期调控中起着核心作用 [5] 。Cyclin D与CDK4和CDK6相互作用促进视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)基因产物的过度磷酸化，继而推动细胞周期通过G1检查点进入S期，因此，Cyclin D-CDK4/6-RB信号通路异常可以导致肿瘤细胞复制失控，与多种恶性肿瘤的发生发展有关 [1] [6] 。CDK4/6抑制剂靶向阻断Cyclin D-CDK4/6-RB信号通路，让肿瘤细胞停滞在G1期，无法进行增殖，起到抗肿瘤作用。

内分泌治疗是联合CDK4/6抑制剂当前HR+/HER-2阴性晚期乳腺癌的一线治疗首选 [7] 。目前我国上市的CDK4/6抑制剂有瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利、达尔西利。这些分子靶向药物均抑制CD4和CD6激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖，同时可抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药 [6] 。相关研究表明，CDK4/6抑制剂同样具有免疫调节以及诱导细胞衰老等作用，该作用机制可能与总生存获益相关 [6] 。

2. CDK4/6抑制剂疗效

2.1. CDK4/6抑制剂在绝经前HR+/HER-2阴性晚期乳腺癌中的疗效

近年来，绝经前乳腺癌患者在我国的占比逐渐升高，60岁以下的女性患者约占50% [8] 。同时，绝经前乳腺癌患者往往比绝境后患者的恶性程度更高，基因特征具有独特性，不良预后因素更多，死亡风险更高。目前CDK4/6抑制剂对于晚期绝经前人群的探索研究有MONALEESA-7、MONARCH-2、PALOMA-3、DAWNA-1、DAWNA-2、RIGHT Choice (II期)、A2206研究(中国人群)。

MONALEESA-7是唯一完全针对绝经前HR+/HER2−晚期乳腺癌患者做出探索的大型III期临床研究。其结果显示，对于绝经前/围绝经期乳腺癌患者，相比安慰剂组，瑞波西利联用NSAI/他莫昔芬 + 戈舍瑞林可以显著延长患者中位总生存(OS)至58.7个月，死亡风险降低了23.7%。同时，瑞波西利可以有效提高入组患者的健康相关生活质量(HRQOL) [9] 。此外，以中国人群为主的LEE011A2206桥接研究纳入绝经前队列，结果显示，瑞波西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂改善中国绝经前HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的生存，中位PFS为27.6个月 [1] 。另一项II期RIGHTChoice研究纳入既往未接受过晚期系统治疗，具有侵袭性疾病特征(如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、明显的症状性非内脏疾病)的绝经前/围绝经期患者，结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗与化疗相比，PFS获益1年，差异有统计学意义(中位PFS分别为24.0和12.3个月；HR = 0.54，95% CI：0.36~0.79，P = 0.0007)，提示瑞波西利联合内分泌治疗或可作为该类型患者的治疗选择 [10] 。其他CDK4/6抑制剂(阿贝西利、达尔西利、哌柏西利)的III期临床研究仅纳入部分绝经前患者，其绝经前亚组的无进展生存(PFS)也得到了明显的获益，无疾病风险下降49%~53%，HR为0.47~0.51 [11] [12] [13] [14] 。

2.2. CDK4/6抑制剂在绝经后HR+/HER-2阴性晚期乳腺癌中的疗效

CD4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)治疗HR+/HER2−晚期乳腺癌的一线临床研究有MONALEESA-2、PALOMA-2、MONARCH-3和DAWNA-2，这些研究均入组绝经后一线治疗的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者 [12] [15] - [22] 。尽管每个研究的PFS略有差异，但与AI单药相比，CDK4/6抑制剂联合方案均显著降低疾病进展风险近50%，HR为0.51~0.56 [14] [17] [18] [20] [21] [23] 。以中国人群为主的LEE011A2206、PALOMA-4及MONARCH plus研究充分验证了CDK4/6抑制剂在中国人群的有效性及安全性。

MONALEESA-3、PALOMA-3、MONARCH-2和DAWNA-1研究是关于CDK4/6抑制剂来拟合氟维斯群用于既往内分泌治疗失败人群的重要III期研究。PALOMA-3和MONARCH-2入组的患者大部分为接受二线及后线治疗的患者。与CDK4/6抑制剂联合AI研究结果类似，尽管入组人群不同，但CDK4/6抑制剂联合氟维斯群减少疾病进展的风险类似，疾病进展风险下降40%~50%，HR为0.42~0.59，死亡风险下降20%~30%，HR为0.73~0.76 [12] [13] [14] [21] 。MONALEESA-3和MONARCH-2研究意向治疗人群(intention-to-treat population, ITT)达到显著的OS获益，死亡风险下降23%~27% [13] [21] ，PALOMA-3研究的OS差异未达到统计学意义 [12] 。

2.3. CDK4/6抑制剂在HR+/HER2−晚期乳腺癌进展后的再使用

随着CDK4/6抑制剂药物的陆续上市和可及性提高，进展后再使用的跨线治疗成为研究热点。II期MAINTAIN研究显示，对于在晚期阶段经哌柏西利或其他CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，继续使用瑞波西利联合内分泌治疗相比内分泌单药可以改善患者的PFS (分别为5.29和2.76个月，HR为0.57，P = 0.006) [24] 。II期PACE研究显示，在既往CDK4/6抑制剂联合AI进展后使用哌柏西利联合氟维斯群与氟维斯群单用相比，未改善PFS (分别为4.6和4.8个月，HR = 1.11，双侧P = 0.62)及OS (分别为24.6和27.5个月，HR = 1.02) [25] 。但其中90%患者既往使用的CDK4/6抑制剂为哌柏西利，因此最佳的跨线模式仍待探索。

3. 适应症及药物介绍

3.1. 适应症

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可用于绝经后HR+/HER2−局部晚期和(或)转移性乳腺癌患者。目前CDK4/6抑制剂在中国获批的HR+/HER2−晚期乳腺癌的适应症，按照患者类型分为绝经前患者的一线治疗、绝经后患者的一线/二线治疗，具体适应症如表1。

Table 1. Indications for HR+/HER2− advanced breast cancer approved by CDK4/6 inhibitors in China

表1. CDK4/6抑制剂在中国获批的HR+/HER2−晚期乳腺癌的适应症

注：CDK4/6：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6；HR：激素受体；HER2：人表皮生长因子受体2。

3.2. 药物介绍

根据FDA及国家药品监督管理局药品说明书，药品介绍如表2。

4. 不良反应

随着CDK46抑制剂的广泛应用，药物的副作用越来越受到重视，其中常见的副作用主要包括骨髓抑制、腹泻、肝功能损害等。一些罕见的副作用虽然发生率不高，但由于其潜在的严重后果也不容忽视，如静脉血栓、QT间期延长等。积极有效地处理副作用有助于减少因副作用导致的减量和停药，有助于提高患者的依从性和疗效。

4.1. CDK4/6抑制剂相关性血液学不良反应

中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应。由于CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期抑制增殖发挥作用，而中性粒细胞又是机体中代谢更新较快的一类细胞，故CDK4/6抑制剂均可导致一定程度的中性粒细胞减少。其中哌柏西利、瑞波西利和达尔西利3~4级中性粒细胞减少的比例分别为65%~69% [22] [23] 、53%~61% [21] [26] 和65%~84% [11] [14] ；阿贝西利3~4级中性粒细胞减少的比例为24%~27% [18] [27] 。尽管临床研究数据显示，CDK4/6抑制剂引起中性粒细胞减少的发生率较高 [28] 。CDK4/6抑制剂治疗期间需根据患者个体安全性和耐受性，及时停药、调整剂量或对症治疗，具体见图1。

Table 2. CDK4/6 inhibitors drug names and pharmacokinetics and precautions

表2. CDK4/6抑制剂药物名称及药代动力学和注意事项

注：CDK4/6：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6；LIN：正常值下限；G-CSF：粒细胞集落刺激因子。

Figure 1. CDK4/6 inhibitors-associated neutropenia management

图1. CDK4/6抑制剂相关性中性粒细胞减少管理

除中性粒细胞降低外，CDK4/6抑制剂相关的常见血液学不良反应还包括白细胞降低、血小板降低和淋巴细胞降低，其管理原则和中性粒细胞减少症相似，多数血液学不良反应可以通过中止给药的方式得到康复。

4.2. CDK4/6抑制剂相关性胃肠道不良反应

在CDK4/6抑制剂中，腹泻是胃肠道不良反应最多见的一种，哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利和达尔西利 ≥ 3级腹泻发生率分别为0.0%~1.4%、0.6%~2.4%、1.9%~20.0%和0.0% [29] 。四种CDK4/6抑制剂(哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利、达尔西利)均可引起腹泻。阿贝西利腹泻是最常见的腹泻类型，其中≥3级腹泻占1.9%~20.0%。阿贝西利用药后第一次腹泻中位时间6~8天，3级腹泻中位时间5~8天 [20] 。其原因可能是阿贝西利对肠道运动所涉钙钙调蛋白依赖性激酶II有抑制作用，并对CDK9有抑制作用，继而改造了糖原合成激酶3所介导的级联反应。腹泻会给患者生活质量带来不利影响，但是可通过止泻药物治疗及剂量调整等措施来加以治理。一级或二级(较基线比：<4次日；4~6次日)腹泻：不需剂量调整；如果再次出现≥2级腹泻(较基线比：4~6次日)，则中断治疗直至恢复到≤1级腹泻(较基线比：<4次日)，降低1个剂量水平后继续治疗；三级或四级腹泻(较基线比：>6第二天；危急的生命)拉肚子或需住院治疗：终端治疗至恢复≤一级拉肚子为止，减少一个剂量水平后继续治疗。同时对病人进行足够的宣教，有利于腹泻的处理，引导病人记录排便频率，大便性状的改变，早期发现腹泻症状，及时就诊。

CDK4/6抑制剂不仅会导致腹泻，还可能触发恶心、呕吐和口腔黏膜炎登胃肠道的反应，但大多数情况下，这些反应是1~2级的，而3级的不良反应发生的概率相对较低 [11] [21] 。对于1~2级的不良反应，无需中断用药；而对于≥3级的不良反应，需要暂时停止用药，直到其恢复到≤1级或没有其他并发症的2级，并减少一个剂量以继续治疗。

4.3. CDK4/6抑制剂少见不良反应

4.3.1. 静脉血栓栓塞(Venous Thromboembolism, VTE)

VTE事件涵盖了深静脉血栓生成、肺栓塞、脑静脉窦血栓生成、锁骨下或腋静脉血栓生成、下腔静脉深静脉血栓以及盆腔静脉血栓的形成。值得注意的是，VTE是CDK4/6抑制剂引发的严重不良反应之一。在阿贝西利，VTE的发病率最高，达到5.3%，而安慰剂组的发生率仅为0.8% [30] 。相较于哌柏西利、瑞波西利和达尔西利，阿贝西利展现出更为显著的CDK4抑制能力，因此。它与内脏静脉血栓以及罕见位置的栓塞之间的关联性更为显著。某些研究表明，CDK4/6抑制剂在实际环境中的VTE发生率明显高于之前的研究报告，这是临床医生需要高度关注的问题 [31] 。VTE的出现对患者的生活品质和长远的预后产生了直接的负面影响，导致患者面临更高的死亡和并发症风险。因此，在CDK4/6抑制剂治疗的全过程中，有必要密切关注和预防VTE的发生，持续监测患者深静脉血栓和肺栓塞的相关症状和体征，并在发现异常情况时，立即请求相关科室进行会诊和药物治疗。在血栓未对生命构成威胁的情况下，一般可以持续进行抗癌治疗，并依据相关指南及共识的建议来执行抗血栓疗法。

4.3.2. QT间期延长

CDK4/6抑制剂导致的QT间期延长的发生率在1.0%~8.5%之间，其中瑞波西利的发生率最高，≥3级QT间期延长的发生率在1.0%~3.1%之间 [32] 。临床上常见到持续性房性早搏或窦性心动过缓等心律失常表现，其主要原因是由于心肌损伤后产生了大量自由基而导致细胞内钙离子浓度增加所致。QT间期的延长可能导致头晕和晕厥的症状，严重的情况下可能会出现尖端扭转型室性心动过速，甚至可能引发室颤和猝死。对此类不良反应的诊断主要依据临床病史和体格检查结果，必要时行心脏彩超检查和其他辅助检查。对于那些正在接受CDK46抑制剂治疗的病人，他们应当进行心电图的检测，并在开始药物治疗之前、第一个治疗周期的第15天以及第二个治疗周期的第1天进行进一步的检查。对所有患者都要定期复查心电图，观察是否有心律失常发生或加重。在治疗期间，如果出现疑似QTc延长的迹象、新的心血管相关疾病或与潜在QTc延长药物的联合使用，都应该再次进行心电图的监测。在治疗过程中，应尽量避免同时使用可能导致QTc延长风险的药物。

4.3.3. 间质性肺疾病(Interstitial Lung Disease, ILD)

使用CDK4/6抑制剂进行治疗时，与ILD相关的发病率非常低。大多数患者表现为进行性慢性阻塞性肺病，并有明显的胸部影像学改变，包括胸腔积液和气肿。虽然CDK4/6抑制剂极为罕见，但它也有可能触发与药物有关的间质性肺疾病或肺炎。因此在临床工作中应警惕这种情况发生。间质性肺疾病或肺炎主要表现为弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化等基础病理变化，其临床症状主要包括活动性呼吸困难、X线胸片显示的弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍以及低氧血症。目前尚无特异性诊断方法，主要依靠临床特征及影像学改变来确定有无肺部感染以及严重程度。在使用CDK4/6抑制剂进行治疗时，对于那些出现新的或恶化的呼吸系统症状，并且怀疑患有肺炎的病人，应当立刻进行全面评估。如果确诊有肺外感染及严重并发症时，应及时停用抗微生物药，使用免疫抑制剂，必要时加用抗生素。

4.3.4. 肝功能损伤

CDK4/6抑制剂间的≥3级肝不良反应发生率类似，≥3级谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)升高发生率为0~9%；≥3级天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate alanine aminotransferase, AST)升高发生率为1%~6% [33] 。瑞波西利级阿贝西利略高。因此建议，在瑞波西利及阿贝西利治疗的前2个周期的第1天河第15天以及后续治疗周期的第1天监测肝功能。哌柏西利和达尔西利导致的肝功能不良反应出现较少，通常不需要监测肝功能。

5. 小结

晚期乳腺癌的治疗强调缓解症状、延长生存和提高生活质量，总生存获益是重要的评价指标。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案并逐步推进到早期阶段应用。随着CDK4/6抑制剂在国内临床可及性的提高，各种CDK46抑制剂对晚期乳腺癌的疗效已得到充分证明，但副作用的高变异性仍然要求在考虑患者的基本情况和既往病史的基础上，采用更加个体化的给药方案。

NOTES

^*通讯作者。