非酒精性脂肪性肝病的中西医研究进展

Research Progress of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

摘要: 通过近年来非酒精性脂肪性肝病相关文献的研究，结果表明，虽然中西医在治疗该疾病方面取得了一定的进展，但在发病机制及治疗上还有待深入研究。特别是对于建立中医药标准化诊疗体系，需要更多的科研项目和循证医学的支持。本文分别从西医和中医的角度，对其近年来的流行病学、发病机制、病因病机、临床治疗等方面进行归纳、汇总，旨在探讨该疾病的研究现状，为中西医结合治疗该病提供新的思路。

Abstract: Through the study of relevant literature on non-alcoholic fatty liver disease in recent years, the re-sults indicate that while both Chinese and Western medicine has made certain progress in the treatment of this disease, there is still a need for further research into its pathogenesis and treat-ment. Especially for the establishment of a standardized diagnostic and treatment system in tradi-tional Chinese medicine, more scientific research programs and evidence-based medicine support are required. This article summarizes and compiles its epidemiology, pathogenesis, etiology and pathogenesis, and clinical treatment from the perspectives of Western medicine and traditional Chinese medicine in recent years, aiming to explore the current status of research on this disease in both Chinese and Western medicine, and to provide a new way of thinking for the combined treat-ment of the disease with Chinese and Western medicine.

1. 引言

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除外酒精和其他明确因素引起肝损伤所导致的肝细胞内脂肪过度沉积的临床病理综合征。单纯性肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化及肝癌均属于该疾病的范畴。与肥胖、胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)以及心、脑、肾血管疾病等高度相关 [1] 。伴随生活水平提升以及生活方式的改变，我国NAFLD已成为影响居民健康的第一大肝病，且发病率呈上升趋势 [2] 。

2. 西医研究进展

2.1. 流行病学

最新的流行病学研究显示2019年NAFLD的全球患病率为29.8%，从1991年到2019年，趋势分析NAFLD的全球患病率从21.9%增加到37.3%，年增长率为0.7%，其中南美和北美的患病率最高(分别为35.7%和35.3%) [3] 。NAFLD在中国的总体患病率约为30%，患病率最高的是高收入地区、华北地区、非汉族、糖尿病患者和肥胖者，中国的NAFLD患病率与西方国家相当 [4] 。

2.2. 发病机制

2.2.1. 免疫发病

NAFLD免疫发病机制可以用两种假设来描述，一种包括增加膳食脂肪的摄入，导致游离脂肪酸(Free fatty acid, FFA)过剩，肝脏新生脂肪生成增加，肝脏甘油三酯排泄减少，另一种包括氧化应激，脂质过氧化，线粒体功能障碍和炎症介质释放 [5] [6] [7] 。氧化应激状态是指活性氧及其代谢产物的产生超过对其防御或去毒能力，对肝细胞进行二次打击，从而引起肝脏炎症、坏死和纤维化 [8] 。

2.2.2. 胰岛素抵抗

T2DM与NAFLD之间的联系可以通过以胰岛素抵抗、肝脂质谱缺陷和甘油三酯代谢为代表的代谢变化谱来描述，这些变化可导致脂肪堆积、免疫反应和随后由T2DM中胰岛β细胞功能障碍决定的高胰岛素血症 [9] 。现代研究显示发生胰岛素抵抗时，胰岛素抑制脂肪酶活性的作用下降，肝脏对FFA的氧化和利用不足，脂化形成甘油三酯增加，NAFLD患者在脂肪组织中表现出更大的脂肪分解，使肝细胞内脂肪堆积形成脂肪肝，占肝脏中脂肪积累的60%~70% [10] 。

2.2.3. 脂毒性

脂毒性的机制涉及多种细胞层面的过程，最终可导致细胞死亡(凋亡，焦亡或坏死)。近年来，已经表明脂毒性可能诱导细胞外囊泡的释放并影响(并受缺氧影响)，这两者都在NAFLD的进展中起重要作用 [11] 。

2.3. NAFLD的危害

NAFLD会导致T2DM患者糖尿病并发症的自然病程的恶化 [12] ，同时T2DM也增加了NAFLD患者发生严重NASH和晚期纤维化的风险。

各种研究表明NAFLD与各种心血管疾病(Cardiovascular disease, CVD)状态之间存在关联，包括充血性心力衰竭，心肌梗死，心律失常和冠心病。虽然NAFLD本身与CVD病理生理学无关，但各种生化和生理因素，包括全身炎症，内皮功能障碍，血脂异常和葡萄糖代谢改变，都可以诱发这两种疾病 [13] 。

NAFLD患者的肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)风险明显高于没有NAFLD或其他主要肝病危险因素的年龄和性别匹配对照组，随着随访时间的延长，HCC发病率变得更高，并且在调整种族和代谢综合征特征后，相对风险持续存在 [14] 。

NAFLD会加重存在糖尿病诸多并发症的危险，甚至带来心血管疾病等的风险，以及会增加HCC患病的风险，因此，定期进行体检尤为必要，通过体检可以做到早筛查、早诊断、早治疗，从而进一步防止疾病的发生和发展。

2.4. 西医治疗

目前西医在治疗NAFLD缺乏规范化的治疗方案，除了饮食加运动的生活方式干预减轻体重以外，还通过降糖、调节血脂、保肝、以及减肥手术等方案进行治疗，能使NAFLD病人获益，但目前尚无有针对性的统一有效的治疗方案 [15] 。

2.4.1. 生活方式干预

生活方式(运动和饮食)干预仍然是NAFLD的治疗的优选方式 [16] ，干预后显示丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)显著降低，脂肪变性和肝硬化得到改善 [17] 。

2.4.2. 降糖药

二甲双胍对与ALT、AST、总胆固醇、甘油三酯和IR相关的NAFLD患者表现出治疗效果，可能是治疗NAFLD的候选药物 [18] 。刘力 [19] 探究后证实利拉鲁肽主要是通过促进患者体内胰岛细胞对于胰岛素的分泌，提高患者的胰岛素分泌量，同时对于血脂、肝酶也能起到一定的降低作用，从而能够减轻肝脏的负担，缓解病情。Haiming Hu等 [20] 研究发现靶向肠肝轴的潜在疗法在未来可能代表T2DM和NAFLD管理的关键策略。Amalia Gastaldelli等 [21] 研究证明艾塞那肽联合达格列净在减少T2DM患者NAFLD生物标志物中的作用，并表明这两种药物组合可能会对NAFLD产生比单独使用一种药物更加有益的作用。庞建华等 [22] 研究显示在饮食、运动及口服降糖药物的基础上，加用罗格列酮可以明显提高胰岛素的敏感性，调节血脂，改善肝功，减轻脂肪肝程度，并且该作用独立于降糖之外，观察中未发现明显不良反应。Kyung-Soo Kim等 [23] 研究发现在T2DM和NAFLD患者中，药物治疗支持的生活方式干预是必要的，尽管已经研究了许多药物，但吡格列酮目前是T2DM和NAFLD患者的最佳一线治疗药物。Jan W. Eriksson等 [24] 研究表明达格列净或不饱和脂肪酸单独或联合使用可降低超重T2DM和NAFLD患者的肝脏脂肪含量。张玲娟 [25] 研究证明水飞蓟宾胶囊联合二甲双胍治疗初诊T2DM合并NAFLD，能有效降低血脂，改善肝功能，提高脂肪肝治疗效果，且不增加不良反应发生率。

2.4.3. 调脂药

他汀类药物可减少NAFLD/NASH患者的肝脂肪变性，炎症和纤维化；与他汀类药物类似的研究表明依折麦布对肝脂肪变性有效；临床研究表明，贝特类通过过氧化物酶体增殖物激活受体α激活可能在NAFLD预防和管理中发挥作用 [26] 。

2.4.4. 保肝药

水飞蓟素可用作肝保护剂，因为它具有有效的抗氧化剂、抗纤维化和抗炎特性 [27] 。水飞蓟宾胶囊联合阿昔莫司胶囊和洛伐他汀等药物治疗NAFLD，在改善患者临床症状、肝功能、血脂及超声影像等方面疗效确切，安全性良好 [28] 。

2.4.5. 减肥手术

减肥手术可显著改善NAFLD患者代谢指标与组织学参数，可持续减缓纤维化 [29] 。虽然减肥手术为NAFLD的治疗提供了一种补充措施，但有可能发生肝纤维化恶化等问题，所以这种治疗常被建议用于NASH或晚期肝纤维化的患者，而不建议用于失代偿性肝硬化患者 [30] 。

3. 中医研究进展

3.1. 中医对病名的认识

传统医学虽无NAFLD的病名，但中医学对该病的病因病机和相关临床表现的认识当归属“肝癖”“胁痛”“肥气”等范畴。肝癖者，依据《圣济总录·癖气》曰：“癖气者、聚于两胁间。有时而痛是也。以其僻在肋下，故名癖气。”《难经·五十六难》曰：“肝之积曰肥气。”肥气可见右胁隐痛、腹胀不适、疲倦乏力等症状。胁痛最早出自《素问·脏气法时论》：“肝病者，两胁下痛引少腹，令人善怒。”多由于肝气郁滞所致胁痛发作。

3.2. 中医病因

3.2.1. 情志不遂

若由于情志所伤，或郁怒伤肝，可导致肝失调达，疏泄不利，气机不畅，而发为胁痛。正如《难经》云：“恚怒气逆，上而不下则伤肝”。现代医家江明洁 [31] 也认为情志不遂导致的气郁也是本病的先导病机，气郁是诸郁随之而起的病理基础。

3.2.2. 饮食不节

饮食不节，过食肥甘厚腻之品，《素问·奇病论篇第四七》：“肥者令人内热，甘者令人中满”。且饮食自倍，肠胃乃伤，痰湿内生，阻滞于肝胆，肝胆失于疏泄，结聚日久，发为本病。

3.2.3. 久病体虚

久病素体虚弱，耗伤气血，正气大亏，湿浊蕴积，阻滞肝胆，发为本病。正如《诸病源候论·虚劳积聚候》：“虚劳之人，阴阳伤损，血气凝涩，不能宣通经络，故积聚于内也”。指出久病体虚之人，易发为肝癖。

3.3. 中医病机研究

3.3.1. 脾虚痰阻

《素问·通评虚实论》：“邪气盛则实，精气夺则虚”，饮食伤脾，脾胃运化失常，痰浊等邪气壅滞，久而久之，虚实夹杂，发为本病。赵文霞等 [32] 也认为脾虚导致人体脂肪、血糖等多种物质代谢紊乱，形成脂肪肝等多种病变。痰湿阻络作为代谢性疾病的主要中医病理因素之一，贯穿于本病的发展全过程。

3.3.2. 痰瘀互结

《诸病源候论·痰癖候》：“饮水未散，在于胸腑之间。沉滞而成痰也，痰又停聚流移于胁肋之间，有时而痛”。指出水饮内停，沉滞为痰，血行不畅，日久停聚为瘀血。现代医家熊文生 [33] 认为非酒精性脂肪肝主要病理产物是痰浊、瘀血，病机主要为肝脾脏腑功能失调，痰浊内阻，气滞血瘀，痰瘀互结于肝络。

3.3.3. 肝郁脾虚

肝气郁滞过极，乘侮脾土，致脾胃虚弱，中焦运化无力，痰湿凝结，发为本病。正如《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。现代医家郭鹏 [34] 也认为本病病机关键在于“肝失疏泄，脾失健运”。

3.4. 中医治疗

3.4.1. 辨证分型

当代医家根据本病的病因病机和临床特点，从脏腑辨证及痰湿瘀等内生邪气角度，大致将本病分为肝郁脾虚证、痰瘀互结证、湿热蕴结证、痰浊内停证等四个主要证型。肝郁脾虚证多取用柴胡疏肝散加减 [35] ，认为本病根本为“肝玄府”郁闭，而柴胡舒肝散疏肝养血柔肝以补玄府，益气健脾以舒玄府。痰瘀互结证治疗多选用膈下逐瘀汤加减 [36] ，认为此方合六君子汤可以健脾、化痰、活血、祛瘀。湿热蕴结证多采用茵陈蒿汤加减 [37] ，认为此方具有清利湿热、化浊散结的功效。痰浊内停证的治疗多选用二陈汤加减 [38] ，认为食伤脾胃，导致痰浊内生，二陈汤具有健脾行气，燥湿化痰之功。

3.4.2. 经典方剂研究

1) 二陈汤

饮食伤脾，痰浊内阻，发为本病，二陈汤出自《太平惠民和剂局方》，该方具有燥湿化痰、理气和中之功。国医大师张磊 [39] 对于嗜食肥甘厚味、体胖困倦、舌苔白腻，证属痰湿中阻的肥胖型脂肪肝患者，常合用二陈汤以燥湿化痰。潘丰满 [40] 等发现二陈汤加味方能改善肝脏脂肪沉积、降低血脂，具有较好防治高脂血症性NAFLD的作用。

2) 大柴胡汤

大柴胡汤是治疗仲景治疗少阳阳明合病之主方，具有和解少阳，内泻热结之功用。Huantian Cui等 [41] 研究揭示了大柴胡汤对NAFLD的各种改善作用，包括减少肝脏脂肪变性，改善血脂异常和胰岛素抵抗，以及增强肝脏的抗氧化能力。包薇萍等 [42] 采用对照研究发现大柴胡汤可改善新发T2DM合并NAFLD患者胰岛素抵抗，尤其对降低转氨酶水平、改善脂肪肝疗效显著。

3) 四逆散

四逆散出自《伤寒论》第318条：“少阴病，四逆……或腹中痛”。指出肝气郁滞损伤脾胃，痰浊内阻，发为本病。国医大师张琪 [43] 常以疏肝开郁法，运用四逆散加味治疗本病。Xiaoyi Wei [44] 等研究表明，四逆散可减少高脂血症，肝脏脂肪变性和炎症。

4) 茵陈蒿汤

茵陈蒿汤是治疗“瘀热在里，身必发黄”的主方，具有清热利湿之效。国医大师吕仁和 [45] 认为脾瘅期患者大多表现为单纯性肥胖或NAFLD，为糖脂代谢异常的早期阶段，肝脏作为代谢的主要器官，而采用茵陈清利肝胆，并且“清理肝脏”力强，故茵陈及茵陈蒿汤在此期使用频率较高。李琤 [46] 等运用茵陈蒿汤治疗此病，发现可抗肝细胞损伤，降低肝细胞膜透性，降低转氨酶，保护肝细胞，促进肝细胞损伤修复，维持肝功能正常。

3.4.3. 医家经验

国医大师李振华 [47] 认为NAFLD位在肝，病机关键在脾。他在临证时多以辨病与辨证相结合为原则，认为健脾是治疗该病之关键，“脾为生痰之源”，脾健则痰消，气血通畅，脂肪肝可愈。国医大师周仲瑛 [48] 认为本病的基本病机是“痰湿瘀滞”，病位主要在肝胆、脾胃，涉及肾、心等脏腑。提出本病的基本治疗思路是祛邪为先，扶正为次。多法并用，常以十味脂肝汤为基础随证加减。国医大师吕仁和 [45] 常常使用茵陈治疗非酒精性脂肪肝，吕老认为单纯性肥胖和NAFLD是由于饮食不节，运化不及，体内脂肪堆积过多，产生由肥胖至NAFLD的病理过程，其核心病机为湿热中阻，茵陈可“清扫肝脏”。成扬教授 [49] 认为NAFLD主要由气机失调所引起，故其在中医也属于郁证范畴，其中医证型多表现为肝郁、气滞等，在临床上治疗常用疏肝理气之品，如香附、青皮、陈皮、延胡索、川芎、柴胡、枳壳、玫瑰花、佛手、香橼等。

3.4.4. 中医外治法

1) 针刺疗法

针刺疗法治疗NAFLD的论述自古有之，《灵枢》、《针灸大成》、《针灸甲乙经》等经典针灸巨作均存在针刺治疗“肝癖”“肥气”“胁痛”的方法。姜昊等研究表明 [50] 电针丰隆穴治疗NAFLD患者的肝功能、脂代谢水平效果显著，能够降低患者体质指数水平，在一定程度上阻止脂肪肝进展为肝纤维化或肝硬化。符晓燕等 [51] 研究表明电针背俞穴可有效降低NAFLD伴T2DM患者血糖水平，改善胰岛素抵抗水平，调节血脂代谢异常，减少肝脏脂肪水平，改善肝功能。

2) 穴位贴敷疗法

穴位贴敷疗法是中医中药与经络理论相结合的新型治疗方法。陈枝俏等 [52] 通过穴位注射足三里的基础上结合经络理论尝试开展了穴位贴敷辅助治疗方法，以经络学说为原理，加上纯中药配方，经过经络腧穴的传导调节作用，达到健脾祛湿逐瘀的作用，从而缓解NAFLD的症状。薛建华等 [53] 运用减肥降脂贴敷疗法治疗NAFLD临床疗效良好，发现能够保护肝细胞、降低血脂水平、善中医证候及脂肪变性指数。

3) 穴位埋线

穴位埋线疗法是根据针灸学经络腧穴等理论，通过针具将药线埋入穴位，并持久刺激穴位以疏通经络、平衡阴阳、调和气血，从而达到治疗疾病的目的新型疗法。张丹璇等 [54] 采用穴位埋线治疗湿浊内阻型NAFLD对比常规口服药物它可以有效改善患者的临床症状、肝功能、血脂指标，促进肝脏的修复，疗效更显著。黄振等 [55] 研究发现穴位埋线治疗肝郁脾虚型NAFLD临床疗效显著，总有效率达89.8%，虽然口服多烯磷酯酰胆碱胶囊(易善复)亦有效(76.7%)，但穴位埋线对于ALT和AST、甘油三酯和总胆固醇水平，改善脂肪肝的严重程度方面，明显优于口服多烯磷酯酰胆碱胶囊。

3.5. 中药药理研究

DiWang等 [56] 研究表明葛根中提取的主要活性成分葛根素通过调节血糖和改善脂质代谢紊乱来显着缓解肝脂肪变性，其治疗减轻肝纤维化。Haroon Khan等 [56] 研究发现姜黄素是姜黄的活性成分，姜黄素具有很强的抗氧化和抗炎作用，因此具有保肝特性 [57] 。

4. 总结与展望

目前，西医主要通过症状、体征、肝功、血脂、肝脏彩超及肝活检组织学检查等进行诊断，西医在治疗本病方面缺乏针对性治疗的药物。而中医药在辨证论治及整体观念的原则下，在治疗NAFLD有着确切疗效，因此中西医联合治疗NAFLD有很大的应用价值和前景。但中医药偏向于个体化治疗，有一定的局限性，对于形成标准化的诊疗方案，缺乏相关的大量的研究以及循证医学的证据，需要进一步进行探索和研究。

NOTES

^*通讯作者。