中医中药治疗结直肠癌的研究进展

Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Colorectal Cancer

摘要: 结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)是一种临床常见的消化道恶性肿瘤。近年来CRC的发病率和死亡率逐年增加，对于CRC的临床治疗也趋于多样化。西医治疗主要以手术、化疗、放疗、靶向治疗等为主，然而西医治疗后的并发症及治疗中的不良反应严重影响患者的生存质量。越来越多的研究表明中医中药对放疗、化疗可以起到减毒增效的作用，中药主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖与肿瘤血管生成、调控信号传导通路和肿瘤微环境等方式作用于CRC。本文就中医中药治疗CRC的机制及临床研究概况作综合阐述，为未来的深入研究提供参考。

Abstract: Colorectal cancer (CRC) is a clinically common malignant tumor of the digestive tract. The morbidity and mortality of CRC have increased year by year in recent years, and the clinical treatment of CRC also tends to diversify. Western medical treatment is mainly based on surgery, chemotherapy, radiotherapy, targeted therapy, etc., however, complications after Western medical treatment and adverse reactions in treatment seriously affect the quality of patient survival. An increasing number of studies have shown that TCM can exert an attenuated and synergistic effect on radiotherapy and chemotherapy, and TCM mainly acts on CRC by inducing tumor cell apoptosis, inhibiting cell proliferation and tumor angiogenesis, regulating signaling pathways and the tumor microenvironment. This article provides a comprehensive illustration of the mechanism and clinical research profile of traditional Chinese medicine (TCM) for the treatment of CRC, and provides a reference for future in-depth studies.

1. 引言

结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)是来源于肠道黏膜、穿透黏膜肌层并浸润到黏膜下层或更深层结构的上皮恶性肿瘤。据全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN 2020)估计，CRC在全球的发病率和死亡率分别位于所有恶性肿瘤的第三位和第二位 [1] 。随着生活方式的改变、人口老龄化和肥胖症的增加，CRC发病率逐年上升且趋于年轻化，1990~2019年结直肠癌疾病负担变化及未来趋势预测研究显示，35~39和40~44岁年龄组的结直肠癌发病率上升趋势最显著 [2] [3] 。

通过现代医学对CRC的发病机制、治疗方法、预后等方面的研究，其治疗方法越来越多样化，为患者提供了更多的选择与机会。目前，西医治疗CRC主要采用手术、化疗、放疗、靶向治疗等方法，由于肿瘤患者病症的复杂多样性不仅来源于肿瘤本身，也与相关治疗所带来的副反应、耐药等情况息息相关，所以并没有起到很好的改善效果。中医治疗从核心病机出发，以人为本，在肿瘤的辅助治疗、症状改善、提高机体免疫力等方面展现出一定的优势。研究发现，与未服用中药的II、III期结直肠癌相比，服用1年以上中药可以降低10%复发转移率，且中药使用时间延长与生存结局改善相关，表明中医中药对结直肠癌的治疗效果具有显著性 [4] 。对此，本文就近年来中医中药对结直肠癌的治疗研究进展做出综述。

2. 中医学对结直肠癌的认识

在中医学中，CRC归属于“癌病”范畴，与历代文献中的“积聚”、“肠覃”、“脏毒”等疾病相对应 [5] 。中医认为其由内外因素共同作用引起 [6] 。《景岳全书》中云：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”，肾为先天之本，脾为后天之本，正气不足，加之受致癌因素影响，邪易滞留而致病 [7] 。《灵枢·水胀》亦云：“肠覃何如？岐伯曰：寒气客于肠外与卫气相搏，气不得荣，因有所系，僻而内着，恶气乃起，疮肉乃生。始生也，大如鸡卵” [8] 。现代中医学者多认为CRC的病因复杂，可因先天不足、后天失养、情志失调、饮食不节、外感寒湿毒邪等引起。其病位在大肠，一般认为与脾、肝、肾密切相关。脾为后天之本，为气血生化之源；大肠为六腑之一，泻而不藏，以通为用、以降为顺；饮食不节，痰湿内生，痰湿阻碍脾之健运、阻碍气血运行，导致痰等湿邪气积于肠道；肾为先天之本且肾主闭藏，肝主疏泄，情志失调，气机郁结，肝之疏泄影响肾之闭藏，肾精不足无以温化痰湿，日久伤及正气，无力驱邪，致使痰湿等邪气郁滞而成癌毒。

目前对于CRC的辨证分型尚未有统一标准。有学者通过对临床试验及名老中医经验的文献统计研究，发现对CRC的辨证分型以气血两虚证最为多见，其次是瘀毒蕴结证、脾肾两虚证 [9] 。安振涛等 [10] 对383篇论文中的CRC中医证型进行了分析，结果发现CRC发生、发展的主要病理机制与脾气虚弱、湿热内蕴、气血两虚、肝肾阴虚、气滞血瘀和脾肾阳虚等相关。葛青云等 [11] 研究发现目前CRC中医证型以瘀毒内结、气血不足、脾肾两虚、湿热蕴结、肝肾亏虚为主。王贝贝等 [12] 研究晚期CRC围化疗期的中医证型演变规律，发现患者化疗前湿热下注、痰瘀毒结实证多见，化疗后脾虚痰湿证增加明显，其次肝肾阴虚、气血两虚、脾肾阳虚证。李景格等 [13] 通过大量查阅文献发现放化疗后CRC患者中医证型多由实转虚，以脾肾亏虚为主，术后多见气血亏虚之证。从文献的研究中可以发现，大多数CRC患者与“脾虚”密切相关，可兼有肾虚、湿热、痰凝、气滞、血瘀等证型，所以“本虚标实”、“以虚为主”是CRC中医辨证的主要特点。

3. 中医药治疗结直肠癌的机制

3.1. 诱导肿瘤细胞凋亡和抑制增殖

细胞凋亡是细胞主动自杀的过程，机体通过清除体内衰老及畸形细胞来维持内环境的平衡，贯穿于整个生命活动过程中，是基本生命现象；细胞增殖是细胞通过分裂的方式产生新的细胞以补充体内死亡及衰老的细胞，是生物的重要生命体征；当机体细胞增殖与凋亡失去平衡可能会导致“肿瘤样”疾病发生 [14] 。随着科技的发展，中医中药治疗肿瘤的有效性越来越被看好，同时中药治疗CRC的有效成分和作用机制也有了更多的发现。

丁香具有抗菌、抗病毒的特性，有研究采用HT-29裸鼠移植瘤模型探索丁香乙酸乙酯提取物及其活性成分在体内作用，发现乙酸乙酯在抑制结肠癌异种移植瘤生长方面优于化疗药物5-氟尿嘧啶，显著抑制结肠癌HT-29细胞及其移植瘤的生长，可以促进G0/G1细胞周期阻滞并诱导细胞凋亡 [15] 。曹光秀等 [16] 研究发现，从雷公藤根皮中提取的去甲泽拉木醛在体内外均能显著抑制CRC的生长，其作用机制可能与抑制细胞周期和诱导细胞凋亡相关，为CRC的临床治疗提供了新的策略。槐耳颗粒来源于真菌槐耳，其主要活性成分是多糖蛋白，具有抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭、逆转肿瘤细胞耐药性、提高免疫细胞的杀伤能力、抑制肿瘤血管形成等作用，可通过调节凋亡相关基因阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞凋亡 [17] 。窦金霞等 [18] 研究显示槐耳颗粒和山药提取物均可降低结肠癌HT-29细胞中CD133+细胞的比例，说明这两种药物对结肠癌发生发展均具有抑制作用。黄花败酱是治疗胃肠恶性肿瘤的重要中药，有研究表明黄花败酱能降低细胞周期蛋白D1和细胞分裂蛋白激酶4 (CDK4)在体内外的表达，并通过G1/S细胞周期停滞抑制CRC的细胞增殖 [19] 。

3.2. 调控信号传导通路

细胞信号传导异常，常导致恶性细胞快速增殖、无限生长肿瘤 [20] 。中医药(中药或复方)可以选择性阻断不同信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，具有选择性强、多途径、多靶点的机制和优势，近年来研究发现，Notch、Hippo、Keap1/Nrf2/ARE、HGF/c-Met、AMPK等通路以达到治疗CRC的目的 [21] 。

白花蛇舌草具有免疫调节、抗肿瘤、镇痛解毒等功效，其提取物可减弱细胞中YAP1、肿瘤坏死因子(TNF)-α蛋白表达、抑制HCT-8细胞增殖，其通过抑制Hippo/YAP信号通路，促进HCT-8细胞凋亡，以达到治疗CRC的目的 [22] 。黄芩苷是从黄芩中提取的一种黄酮，具有抗炎、抗病毒、保肝等多种药理作用，研究发现黄芩苷能抑制人结肠癌SW480细胞的增殖，促进其凋亡，对结肠癌有一定的抑癌作用，而这种作用可能是通过对细胞中Notch通路的负性调节而发挥的 [23] 。有学者研究发现从三七中获得的人参皂苷Rh4，能够通过诱导G0/G1期阻滞，胱天蛋白酶依赖性凋亡和自噬细胞死亡而有效抑制CRC细胞的增殖，但对正常结肠上皮细胞没有明显的细胞毒性，其还可以通过激活CRC细胞中的活性氧(ROS)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)/p53途径触发凋亡和自噬 [24] 。简小兰等 [25] 研究发现，健脾消癌方(人参、薏苡仁、莪术、郁金、半枝莲、重楼)是治疗CRC的效验方，全方配伍精要，攻补兼施，共奏益气健脾，化瘀解毒之功，能够抑制细胞迁移及侵袭，并下调细胞内基质金属蛋白酶22 (Matrix Metalloproteinase-2, MMP-2)、基质金属蛋白酶9 (Matrix Metalloproteinase-9, MMP-9)蛋白表达水平，从而抑制HCT116细胞迁移与侵袭力达到治疗效果。焦蕉等 [26] 也研究发现健脾消癌方抑制结肠癌侵袭的作用机制可能与Hox转录本反义基因间RNA (lncRNA HOTAIR)/酪氨酸蛋白激酶2 (JAK2)/信号传导及转录激活因子3 (STAT3)信号通路密切相关。

3.3. 抑制肿瘤血管生成

血管的生成在肿瘤生长和扩散过程中起着关键的作用，是肿瘤细胞营养物质输送通道，因此调节血管是治疗肿瘤的重要策略。

龙葵的有效成分龙葵碱具有良好抗癌效果，杨雪峰等 [27] 研究证实龙葵碱与VEGF抗体联用能有效抑制结肠癌HT-29细胞的血管生成，达到抗肿瘤的目的。毛丹等 [28] 发现健脾解毒方提取物能够通过影响mTOR-HIF-1α-VEGF信号通路抑制CRC肿瘤血管形成达到抑制CRC HT-29细胞增殖的效果。金彤等 [29] 研究发现加味四君子汤(人参、茯苓、白术、甘草、半枝莲、石斛)能够对H22荷瘤小鼠移植瘤血管生成形成抑制，其作用机制可能与降低肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、肿瘤组织血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)的表达水平有关。王启娟等 [30] 研究发现，仙连解毒方能够通过抑制肿瘤相关内皮细胞(CRE)增殖和迁移从而调节血管生成素2 (Ang2)信号轴并恢复血管稳态，表明其具有抑制CRC转移的功能。

3.4. 调控肿瘤微环境

肿瘤微环境与肿瘤细胞的关系类似于“种子与土壤”的关系，肿瘤细胞的增殖、凋亡和侵袭等都受到肿瘤微环境的影响。肿瘤微环境主要包括肿瘤相关成纤维细胞以及细胞外基质，且更趋于低氧/缺氧和偏酸性环境，有些抗肿瘤中药可以减轻肿瘤微环境中的乏氧状态并且诱导肿瘤细胞发生自噬，从而阻断其生长和分化 [31] [32] 。有研究提出 [33] 姜黄素提取物可抑制抗凋亡蛋白髓样细胞白血病-1 (MCL-1)、缺氧诱导因1α (HIF-1α)和VEGF的表达，改善肿瘤细胞微环境，从而降低侵袭和转移的风险。农巧红等 [34] 发现艾迪注射液(人参、黄芪、刺五加、斑蝥等中药组成的多成分中药复方制剂)联合化疗可以降低CRC患者外周血CD4+、CD25+与Foxp3+调节性T细胞的比例，增加IL-2、IL-17等含量，降低相关细胞因子如TGF-β、IL-10和IL-6含量，来调节免疫功能，避免免疫逃逸。

4. 中医中药治疗结直肠癌的临床研究概况

4.1. 中医药配合手术

手术是治疗CRC的主要手段，可以精准切除肿瘤。但中医认为手术耗伤气血，血亏则气机不畅以致血瘀等邪毒内生，成为肿瘤复发的根源，术后联合中医辨证施治，可以起到增强免疫力、诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡等作用，对患者的远期治疗效果有积极的影响 [35] 。有研究发现，桃红四物汤能够提升综合疗效，可以有效改善结肠癌术后患者疼痛及免疫逃逸的功能 [36] 。史曦凯等 [37] 研究发现，大肠癌根除术患者在华蟾素用药后，可提高机体免疫力以及肿瘤细胞清除力，用在手术过程中，能够有效防止术后肿瘤复发转移。庄学山 [38] 对147例大肠癌术后患者进行临床研究，发现扶正健脾汤联合化疗可以发挥协同作用，减毒增效，有利于维持大肠癌术后患者的免疫平衡，改善治疗效果与生活质量。一组回顾性病例分析研究发现，CRC患者术后在常规护理基础上，加用耳贴及艾灸治疗后VAS评分较低；提示耳穴贴压(穴神门、直肠等穴位)及艾灸(会阳、承山、孔最、二白等穴位)可缓解患者术后疼痛，减轻患者机体应激反应，稳定患者生理指标，有利于患者康复 [39] 。

手术后患者容易出现便秘、腹泻、肠梗阻、出血等并发症，针对这些症状西医治疗措施主要包括肛门灌洗、服用益生菌、使用止泻药等，但这些治疗手段仍具有一定局限性，疗效欠佳。中医药在辩证治疗术后并发症方面具有不错的效果，可以有效的改善患者生存质量。茅伟达等 [40] 将104例结肠癌术后急性腹泻患者分为对照组与观察组，对照组予以盐酸洛哌丁胺胶囊治疗，观察组在对照组基础上给予健脾止泻汤联合针灸治疗，结果提示健脾止泻汤联合针灸治疗可改善胃肠激素，减轻肠黏膜屏障的损害，有效且安全地改善了患者的症状。苗青旺 [41] 应用通腑活血汤治疗结肠癌术后急性炎症性肠梗阻，发现其可以促进患者胃肠功能恢复，减轻炎性反应，缩短病程。徐伟伟 [42] 对比观察了中药保留灌肠(中药方组成为大黄30 g，芒硝20 g，木香8 g，莱菔子20 g，厚朴20 g，枳实12 g，党参15 g，黄芪20 g，丹参15 g，半夏6 g)与单纯生理盐水灌肠治疗对CRC术后患者的治疗效果，结果发现使用中药保留灌肠法的患者恢复肠鸣音及排便排气的时间较早，可显著降低患者血清肿瘤标志物水平，其治疗效果明显优于单纯生理盐水灌肠。季晓亮等 [43] 将针灸、艾灸、穴位贴敷等中医适宜技术应用于结肠癌术后的康复治疗中，针灸取内关、合谷、郄门等穴位，艾灸取关元、足三里等穴位，穴位贴敷取神阙、天枢、大横、气海、中脘等穴位，结果提示中医适宜技术能减轻患者术后疼痛，促进胃肠道功能恢复，取得了较好的临床疗效，并且大大缩短了住院时间，降低了治疗费用，提升了患者的生活质量。

4.2. 中医药配合化疗

化学治疗是一种全身性治疗手段，应用适宜的化疗药物能控制肿瘤细胞的增殖、浸润、转移与诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的目的，但同时也会对正常细胞造成不同程度的损伤。

中医认为，化疗药物会损伤人体正气，出现津液气血受损、肝脾失调、肝肾亏损、脏腑功能失调，伤及骨髓。中医药联合化疗可降低化疗不良反应的发生率，提高化疗完成率。有研究表明，中药组方在CRC术后化疗中可以提高患者的免疫力，还可以改善化疗后恶心、呕吐、大便异常等胃肠功能紊乱及其他毒副作用 [44] [45] [46] 。宋韬等 [47] 运用香砂六君子汤联合FOL-FOX4方案治疗腹腔镜下结肠癌根治术后患者，对照组患者术后给予FOL-FOX4方案化疗，治疗组在对照组治疗的基础上加服香砂六君子汤，连续治疗6个月，结果显示治疗组细胞因子水平、KPS评分高于对照组，同时恶心呕吐、腹痛腹泻、便秘等不良反应较对照组也有所降低，总有效率为85.71% (30/35)。

中医药在调控CRC多药耐药方面也有广泛的应用。对于晚期及复发的CRC患者来说，化疗是主要的治疗手段，但肿瘤细胞会对化疗药物产生耐药性，与此同时肿瘤细胞也会对其他的化疗药物产生交叉抗药性，也就造成了多药耐药。因此，逆转多药耐药是控制疾病发展、改善患者预后的有效手段。中药单体源于天然中药，其逆转CRC多药耐药的作用机制主要有影响ATP-结合盒转运蛋白的表达、调节相关酶系统的活性、促进细胞凋亡、诱导细胞自噬等，能够增强化疗的治疗效果 [48] 。已有研究发现健脾解毒方可以通过抑制NF-κB介导的Nrf2/MRP2信号通路，来逆转CRC的多药耐药 [49] 。苦参碱可通过抑制NF-κB信号通路，抑制上皮—间质转化(EMT)转化，从而逆转结肠癌多药耐药 [50] 。黄晓伟等 [51] 发现肠胃清、至真方、左金丸等主要复方，白花蛇舌草、徐长卿等中药，以及苦参碱、姜黄素、吴茱萸碱等中药单体都具有逆转大肠癌多药耐药的作用。

4.3. 中医药配合放疗

放疗目前在结肠癌治疗中虽然应用较少，但作为直肠癌手术的辅助手段，可以有效降低局部复发率、降低淋巴结转移率、提高手术切除率等 [52] [53] [54] ，但其所用的放射性核素易对周围正常组织产生较大的伤害，易发生放射性肠炎、放射性皮炎、尿路损伤等并发症 [55] ，对患者的生存质量产生一定的影响，还容易使患者的依从性下降而影响预后。中医联合放疗不仅能提高放疗疗效，还可以改善患者因放疗引起的各种局部症状及全身的反应。张秋实等 [56] 研究发现补中益气汤加减联合针灸治疗可以有效提高患者生存质量。赵霞 [57] 选取120例在放疗中出现放射性皮炎的直肠癌患者作为研究对象，结果发现，接受银花甘草汤联合康复新液对放射性皮炎的治疗效果优于单于三乙醇胺乳膏，由此可推断，银花甘草汤联合外用康复新液能够进一步改善直肠癌放疗患者的皮炎症状。付祖德 [58] 等发现，采用健脾益气化湿方辅助西医常规治疗，能促进患者腹痛、腹泻、便血、里急后重等症状的改善，提升患者的临床疗效。

4.4. 中医药配合分子靶向药物

目前治疗CRC的方式除手术、化疗、放疗外，靶向治疗也是一种新型方式，其在细胞分子水平上使药物与致癌位点进行结合，从而起到抑制肿瘤细胞增殖、转移等作用。也正是因为靶向药物作用的靶点具有特异性，故靶向治疗对正常细胞的影响较小，抗肿瘤的效果较好，为患者带来了更多的生存希望。但在靶向治疗过程中也会产生一定的不良反应，如腹泻、恶心呕吐等胃肠不良反应，再如皮肤、口腔黏膜、头发和指甲的损伤等皮肤毒性反应 [59] 。中医药联合靶向治疗可以进一步强化靶向治疗的效果，同时可以减轻药物不良反应，从而提高患者的生存质量。阿帕替尼是治疗CRC常用的靶向药物，通过抗肿瘤新生血管生成的方式抑制肿瘤细胞的生长 [60] ，赵耀等 [61] 通过对82例脾气虚型晚期结肠癌患者进行临床研究，发现参芪扶正汤联合阿帕替尼治疗可显著缓解患者脘腹胀满、大便溏稀等临床症状，对免疫功能的改善也有显著效果。也有研究显示 [62] ，阿帕替尼手足综合征患者采用温经通络方熏洗手足，可以减轻疼痛，有效改善症状。多项临床观察研究发现 [63] [64] [65] ，对于中晚期的CRC患者，中药汤剂辅助化疗+靶向治疗可以显著改善患者胃肠道反应、感觉神经毒性等临床症状，并稳定免疫功能，强化治疗效果。

5. 结语与展望

CRC是临床常见的恶性肿瘤，从癌细胞发展至临床确诊需5~15年，其早期症状不明显，部分患者会出现大便隐血、消化不良等症状，随着肿瘤渐渐浸润邻近组织，会出现腹痛、排便习惯改变、便血、腹部肿块、肠梗阻等不同表现，当出现明显的体征或症状时，多已经进展至晚期，严重威胁患者的生命安全 [66] 。随着临床治疗方式的不断推进，除化疗与放疗外，外科治疗日益微创化、精细化与靶向治疗药物的开发运用，为患者提供了更多的生存机会。近年来，在西医治疗的基础上，中医药对相应毒副反应的预防效果得到了认可，中草药的多种天然产物具有抗癌活性，能够多途径、多层次、多靶点发挥抗癌作用，包括抗增殖、促凋亡、抗转移、抗血管生成等，并调节自噬、逆转多药耐药性、平衡免疫力并增强放化疗疗效 [67] 。中医药是我国的瑰宝，在治疗CRC方面结合现代医学的先进技术与仪器设备，可以相互弥补治疗方式的不足，能够为患者带来更好的效益，但目前还未有一套健全的中西医结合治疗标准，所以如何优化、标准化中西医结合治疗CRC的模式，也是未来需要突破的方向。

NOTES

^*通讯作者。