ω-3多不饱和脂肪酸改善2型糖尿病研究进展

Research Progress of ω-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Improving Type 2 Diabetes

摘要: 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是遗传与环境共同作用的结果，目前公认的2型糖尿病的病理生理变化主要涉及到胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损。许多研究显示，在T2DM发生发展过程中，炎症与氧化应激是调控胰岛素分泌的重要发病因素。ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acid, ω-3PUFAs)在调节炎症反应、糖脂代谢、氧化与抗氧化反应等方面具有重要作用。但能否有效改善T2DM的发病风险，目前尚存争议。本文结合近年来国内外的相关研究进展，综述了ω-3PUFAs在T2DM发病风险的具体作用机制。探讨饮食营养对改善T2DM的意义，为ω-3PUFAs改善T2DM以及相关营养干预提供依据。

Abstract: Type 2 diabetes (T2DM) is the result of the interaction of heredity and environment. At present, the pathophysiological changes of type 2 diabetes are mainly related to insulin resistance and pancreatic β Impaired cellular function. Many studies have shown that inflammation and oxidative stress are important pathogenic factors regulating insulin secretion during the occurrence and development of T2DM. ω-3 polyunsaturated fatty acids (ω-3 PUFAs) play important roles in regulating inflammatory responses, glucose and lipid metabolism, oxidation, and antioxidant responses. However, there is still controversy over whether it can effectively im-prove the risk of developing T2DM. This article reviews the relevant research progress both domestically and internationally in recent years ω-The specific mechanism of action of ω-3 PUFAs in the risk of developing T2DM. Exploring the significance of dietary nutrition in improving T2DM, in order to ω-3 PUFAs provide a basis for improving T2DM and related nutritional interventions.

1. 引言

在过去的几十年里，糖尿病席卷全球，目前全世界糖尿病人数达5.37亿 [1] ，而我国糖尿病患者人数高达1.41亿，列全球首位。其中以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)最为多见，约占糖尿病总数的90%~95%。T2DM的发病原因与胰岛素抵抗和胰岛β细胞受损密切相关。近年来诸多研究证实，慢性低水平炎症和氧化应激是导致糖尿病等代谢性疾病的重要因素 [2] 。ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acid, ω-3PUFAs)作为膳食脂肪酸，其生理效应已被广泛研究，尤其是它具有调节糖脂代谢紊乱、减轻炎症反应等方面的重要作用。另外有相关报道，ω-3PUFAs与T2DM的炎症以及氧化应激均有关系 [3] [4] 。因此，很多研究者在营养学方面试图探索ω-3PUFAs与T2DM发病机制之间的关系，从而为预防和辅助治疗T2DM提供新方向。但膳食ω-3PUFAs对T2DM是否有利以及能否影响发病风险目前还尚存争议 [5] [6] [7] 。现就ω-3PUFAs通过调节炎症和氧化应激对T2DM的影响进行综述，为T2DM患者临床干预和治疗提供理论依据。

2. ω-3多不饱和脂肪酸与胰岛素抵抗的相关关系

2.1. 胰岛素抵抗与T2DM关系

在糖尿病发病前期，出现胰岛素抵抗是最早也是最常见的异常表现, 是指靶器官对胰岛素敏感性下降，即当机体分泌胰岛素时，介导的信号级联出现障碍，如参与炎症反应和氧化应激的核因子-κB信号转导通路(nuclear factor-kappaB, NF-κB) [8] 和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信号转导途径 [9] 等信号通路，通过蛋白质与蛋白质、炎症细胞之间以及各蛋白之间磷酸化，使肌肉、脂肪、肝脏等组织摄取和利用葡萄糖的作用减弱,无法将血糖转化成能量，造成血糖大量堆积 [10] 。因此它被认为T2DM的发病基础之一。

2.2. ω-3多不饱和脂肪酸对胰岛素抵抗作用

为探究ω-3PUFAs在脂肪膳食中比例与胰岛素抵抗的具体关系，邱雅 [11] 等人将40只雄性大鼠分为空白对照组(普通饲料)、高脂组(饱和脂肪)、ω-3：ω-6 = 1:1组、ω-3：ω-6 = 1:4组，喂养16周，评估胰岛素敏感指数(Insulin sensitivity index, ISI)。结果发现，高脂1:1组ISI与空白对照组无显著性差异，并且显著高于高脂组和高脂1:4组，说明在膳食中增加ω-3PUFAs的比例可以降低体内ISI，从而改善胰岛素抵抗。Castro等人 [12] 将Wistar大鼠分为对照组和高果糖大鼠模型组，又将模型组分为3组，分别添加2%、5%、7%的富含ω-3PUFAs的鱼油，喂养30天。研究结果显示高果糖饮食可诱导动物产生胰岛素抵抗，5%和7%鱼油组可以逆转高果糖饮食的所造成胰岛素抵抗，而2%鱼油组不能改善。说明ω-3PUFAs含量可能影响胰岛功能，提示ω-3PUFAs在胰岛素抵抗发展过程中可能具有保护作用，在实验过程中，还探讨了鱼油比例对高果糖饮食带来的肝脏代谢可能的机制，提示ω-3PUFAs有助于治疗代谢综合征的其他并发症。

2013年Lillà [13] 等人发表的一篇关于探究ω-3PUFAs引起胰岛素抵抗的其他动力学机制——线粒体动力学，线粒体的融合裂解与胰岛素抵抗的发生发展密切相关。研究者通过给予雄性Wistar大鼠不同类型的脂肪膳食，并监测胰岛素抵抗，使用免疫组化和蛋白印迹评估线粒体裂解和融合的动力学机制，发现喂食鱼油组能诱导较低的胰岛素抵抗，且线粒体融合增加，裂解减少。研究人员进一步探索发现该机制还能改善饱和脂肪引起的胰岛素抵抗。

为进一步探究ω-3PUFAs对糖尿病代谢的作用机制，2021年的BMC微生物组杂志上报道 [14] ，在不改变糖尿病小鼠体重的情况下，补充动物性的ω-3PUFAs：二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid, DHA)，会减轻高血糖和胰岛素抵抗，而这一机制的发生是肠道微生物、肝脏、胰腺与脂肪代谢的共同结果，并且EPA在糖尿病治疗中更占优势。Guadarrama在 [15] Hindawin免疫学研究杂志提出，摄入多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids, PUFA)对胰岛素有保护作用，膳食ω-3PUFAs补充剂对葡萄糖代谢、胰岛素抵抗等T2DM发生演变机制具有积极影响。

但De Assis [16] 等人以高脂肪热解饮食喂养的糖尿病和非糖尿病大鼠，从而测定肝脏的糖原代谢情况，结果发现，改变膳食中的ω-3PUFAs并未改善肝脏中的血糖和胰岛素抵抗。同时，Flachs [17] 等人分析ω-3PUFAs对肥胖小鼠、胰岛素抵抗小鼠和正常小鼠的葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的影响，ω-3PUFAs对胰岛素敏感性和葡萄糖代谢均产生了有益影响。又针对健康人、代谢综合征患者以及T2DM患者，探究不同患病类型的受试者中ω-3PUFAs与胰岛素敏感性及葡萄糖稳态之间的关系。结果存在显著差异，ω-3PUFAs对健康人及代谢综合征患者均有改善葡萄糖代谢紊乱的作用。对于糖尿病前期受试者使用ω-3PUFAs对其代谢没有影响或影响很小。出现此结果的原因可能与T2DM的发病病程有关。因此ω-3PUFAs对T2DM发病全程的具体影响仍有待进一步表征。一项关于中西方人群膳食ω-3PUFAs与T2DM发病风险的前瞻性研究发现 [18] ，在亚洲人群中，ω-3PUFAs与T2DM发病风险呈负相关，西方人群中膳食ω-3PUFAs却成为T2DM发病的危险因素。2017年，一项在亚洲人群中的Meta分析也得出了相似结论 [6] 。另外有研究发现，不同来源的ω-3PUFAs对T2DM胰岛素抵抗的影响不尽一致 [19] 。综上所述，ω-3PUFAs对胰岛素抵抗的调节机制仍需进一步临床试验。

2.2.1. 胰岛素抵抗下的ω-3多不饱和脂肪酸与炎症相关机制

人们普遍认为，炎症的增加是胰岛素抵抗发展的主要因素之一，且胰岛素抵抗被定义为慢性非特异性炎症。大量研究发现，在胰岛素抵抗的状态下，多种促炎因子被激活，而机体发生炎症时，炎症信号分子损伤胰岛信号转导通路，如IRS-1/PI3K/AKT通路、TLR4信号活化通路、p38MAPK通路 [20] [21] 等，从而降低胰岛素敏感性。除此之外，炎症因子还能损伤线粒体形态结构及功能，阻断了线粒体呼吸链的传递 [22] ，使活性氧(reactive oxygen species, ROS)的表达水平升高，而ROS持续积累会打破氧化酶和抗氧化酶的平衡，最终导致线粒体代谢异常。炎症因子、ROS水平升高以及线粒体功能障碍三者相互影响，是导致细胞胰岛素抵抗的重要原因 [23] [24] [25] 。因此合理调节炎症水平，达到防治胰岛素抵抗的意义显得尤为重要。

为探究在肥胖儿童中ω-3PUFAs与IL-6、胰岛素抵抗的相关性，汪洁云 [26] 等人测量150名肥胖儿童和150名健康儿童的血清ω-3PUFAs和IL-6，并计算稳态模型ISI，结果发现，ω-3 PUFAs在肥胖儿童中占比较低，且与IL-6以及胰岛素抵抗显著相关，证明检测血清中ω-3PUFAs有助于反映胰岛素抵抗能力。但对于IL-6这类炎症因子与胰岛素抵抗的关系并未明确阐明。为探究ω-3PUFAs的抗炎机制与胰岛素抵抗的关系，朱玉娟 [27] 等人将30只小鼠分为对照组(10只)和T2DM模型组(20只)。并随机选取10只T2DM小鼠体内注射新型抗炎介质：ω-3 PUFAs衍生物——消退素1 (Resolvin D1, RvD1)，干预21天，与未注射的T2DM组对照，测量体内ISI以及各种炎症信号活化水平和炎症因子表达情况，发现RVD1干预的小鼠血清IL-6、TNF-α、炎症信号通路P38MAPK活化水平较对照组高，但较T2DM组低。说明这类ω-3PUFAs衍生物可以通过减少炎症因子，从而改善胰岛素抵抗，但其机制是否与P38MAPK信号通路磷酸化水平有直接关系，还需进一步深入研究。

有研究表明，ω-3 PUFAs是炎症反应的强大抑制剂，尤其能抑制TLR-2和TLR-4的活性 [28] 。为探究ω-3 PUFAs与胰岛素抵抗相关关系与炎症相关生物标志物TLR-4关系，邱雅 [11] 等人给予40只雄性大鼠不同脂肪类型及配比，喂养16周后测定大鼠血清和骨骼肌中炎症因子及相关生物标志物表达情况(TLR4、IL-6、TNF-α)，结果发现高比例ω-3PUFAs组与正常组TLR4、IL-6、TNF-α水平较其余两组低，推测较高ω-3PUFAs含量可下调TLR4，从而抑制这类炎症因子及相关标志物的产生。同时通过检测线粒体超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)活性，评估线粒体功能，并使用透射电镜观察线粒体形态和数目，发现高比例ω-3PUFAs组体内SOD明显上升，且线粒体结构较完整，数目与正常组相似，证明在脂肪配比中，较高比例的ω-3PUFAs能对线粒体的形态和生理功能具有一定的保护功能，进而可以防御胰岛素抵抗的发生，其机制与TLR4活性水平降低密切相关。

研究发现，用来源于植物的ω-3 PUFAs代表物α-亚麻酸(α-lionlenic acid, ALA)替代脂肪组织后，胰岛素抵抗下降，原因是ALA可以使TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子分泌减少 [29] 。为探究ω-3PUFAs的体内调节机制，来自意大利北部的一项横断面研究显示 [30] ，对参与者调整膳食脂肪质量，并评估ISI，发现遵从地中海饮食(膳食中富含ω-3PUFAs)参与者体内促炎介质IL-18含量下降，IL-18与胰岛素抵抗呈正相关。这表明ω-3PUFAs代替饱和脂肪酸能够下调IL-18并有效改善胰岛素抵抗，但该研究中的地中海饮食脂肪酸的具体类型与胰岛素抵抗的关系却未直接阐明，未来研究中也应该增加样本量，具体分析不同来源的ω-3PUFAs对不同研究对象胰岛素抵抗的影响。明确ω-3PUFAs介导的炎症机制与胰岛素抵抗的相关关系。

2.2.2. 胰岛素抵抗下的ω-3多不饱和脂肪酸与氧化应激反应

T2DM的胰岛素抵抗不仅与炎症有关，还与氧化应激反应密切相关。其中氧化应激相关因子发挥作用，一方面高血糖使得致氧化因子ROS自由基产生，体内ROS增多是氧化应激反应激活的标志，因为它干扰了胰岛素与受体正常结合，使胰岛素信号通路受阻 [31] ；另一方面抗氧化因子SOD可通过歧化反应，降低和恢复氧化因子ROS对细胞的损害。但长期高血糖会使糖代谢紊乱致使抗氧化酶活性降低，抗氧化系统失衡，当氧化系统和抗氧化系统严重失衡则导致胰岛素抵抗。大量体内实验表明，ω-3PUFA可以平衡氧化与抗氧化反应，从而防治胰岛素抵抗 [32] 。

为评估脂肪类型对胰岛素抵抗小鼠的氧化应激水平的影响，Dante [33] 等人先建立代谢性疾病小鼠模型，再用鱼油替代玉米油，检测替代前后抗氧化和氧化酶活性、ROS含量、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR-γ)的蛋白水平、以及胰岛素敏感性，发现鱼油加入后可以增加抗氧化作用，也降低了ROS含量，从而有效改善胰岛素抵抗。

脂肪酸的氧化代谢要经过线粒体、过氧化物酶体，发挥调节作用的细胞因子就有肉碱一棕榈酰转移酶1 [34] (carnitine palmitoyl transterase-1, CPT-1, PPAR)。其中的任意环节出现异常，都可能导致氧化与抗氧化的不平衡。有证据表明，由过量膳食脂肪摄入引发的氧化应激会导致骨骼肌中线粒体呼吸链过氧化氢过量排放，ROS生成增多，改变氧化还原状态，最终导致胰岛素抵抗 [35] 。Sinha [36] 等人通过探究线粒体活性与胰岛素抵抗之间的关系，明确了DHA可以增加肌肉中线粒体的数目，降低线粒体DNA氧化损伤，可能会帮助机体抵御胰岛素抵抗的发生。但线粒体氧化能力受损的具体表现尚缺乏相关证据，且骨骼肌线粒体数目缺乏是否会对胰岛素抵抗有直接的致病作用，仍需进一步探究 [37] 。

3. ω-3多不饱和脂肪酸与胰岛β细胞的关系

3.1. 胰岛β细胞与T2DM关系

T2DM的发病原因除了胰岛素抵抗，还涉及胰岛β细胞功能缺陷。在糖尿病早期，出现轻度高血糖和胰岛素抵抗，胰岛β细胞迅速进入代偿期维持机体糖脂代谢稳态，然而在持续的代谢应激条件下，胰岛β细胞很快进入失代偿期，最终损伤胰岛β细胞，使其不能正常分泌胰岛素以供机体使用，导致血糖水平失衡，最终出现糖尿病 [38] 。

3.2. ω-3多不饱和脂肪酸与胰岛β细胞关系

王子婧 [39] 通过体外探究膳食不同类型脂肪酸对胰岛β细胞功能的影响，发现高脂(高饱和、高单不饱和、高多不饱和)饮食均会损伤胰岛β细胞的功能，且高饱和饮食损伤最为严重。EPA能富集胰岛细胞膜，对糖尿病患者的胰岛β功能有积极意义。有研究显示，ω-3PUFAs可竞争性抑制花生四烯酸(Arachidonic acid, AA)的代谢，且EPA可降低前列腺素受体3 (Prostaglandin E receptor 3, EP3)的表达，前列腺素E3通过该受体使胰岛素减少，但具体机制尚不明确。为探究ω-3PUFAs对胰岛质膜的影响，Neuman [40] 等人将断奶6周后小鼠分为富含EPA组和饲喂组，检测小鼠膜磷脂，发现EPA可以通过富集胰岛细胞膜，降低AA丰度，对胰岛β细胞起到积极影响。为确定富含EPA的饮食对胰岛功能的影响，对EPA组和对照组进行15分钟和30分钟的葡萄糖耐量实验(Oral glucose tolerance test, OGTTs)，发现EPA组血糖较对照组低，猜想富含EPA的饮食能改善胰岛细胞功能。为验证猜想，该研究小组分离胰岛，并向小鼠添加或不添加EP3激动剂，检测胰岛素分泌量，结果发现，富含EPA的小组血糖较低，且并没有抑制EP3激动剂的作用机制。说明饮食中增加EPA，可减少EP3信号传导，间接改善胰岛β细胞的功能。

结合大量代谢综合征的动物模型和临床实验，证明ω-3PUFAs可能会减缓胰腺β细胞功能障碍的进展 [41] [42] 。当机体补充ω-3PUFAs可防止β细胞破坏 [43] 。链脲佐菌素(Streptozocin, STZ)可诱导的胰腺损伤，对胰岛β细胞有毒性作用，可诱导出现T2DM。通过向小鼠体内注射STZ和EPA，观察小鼠胰岛损伤情况，结果发现，EPA可以完全恢复STZ所诱导胰腺β细胞功能损伤 [44] 。提示ω-3PUFAs可以通过改善胰岛β细胞损伤机制达到治疗T2DM的效果。

ω-3 PUFAs可防止淋巴细胞浸润至再生胰岛，从而急剧升高胰腺β细胞标志物的表达。据Bi [45] 等人研究，对糖尿病小鼠进行ω-3PUFAs营养补充后，观测到小鼠体内淋巴细胞浸润到胰岛的数目减少，并且能显著提高胰岛β细胞标志物的表达水平。提示ω-3PUFAs可介导免疫机制从而改善胰岛β细胞功能。

3.2.1. 胰岛细胞介导的ω-3多不饱和脂肪酸与炎症相关机制

沈淼达 [46] 建立Fat-1转基因小鼠模型，该基因能将ω-6PUFAs转化成ω-3PUFAs，转基因小鼠体内胰岛素分泌显著升高。当炎症因子TNF-α、IL-1β和IFN-γ侵入机体时，小鼠体内的胰岛β细胞能抵抗这些促炎细胞因子诱导的死亡，说明ω-3PUFAs能促使胰岛β细胞发挥保护机体的作用。

代谢性疾病的炎症能诱导胰腺β细胞应激进而干扰胰岛素的正常分泌 [47] 。炎症刺激使NO的产生，并在体内大量堆积，这是导致胰岛β细胞受损的重要机制之一。Ganugula [48] 等人探究DHA对糖尿病炎症状态的改变，在STZ诱导小鼠成为糖尿病后，其胰岛功能同时受到损伤，检测到体内炎症细胞因子TNF-α、IL-Iβ和NO表达水平显著上升，但给予DHA饮食干预后，TNF-α和NO水平降低，但通过ALA、EPA等ω-3 PUFAs饮食的干预对TNF-α和NO水平没有显著影响，说明DHA能够通过降低炎症因子表达水平改善胰岛β细胞功能障碍。

炎症能诱导胰岛β细胞发生凋亡，该过程应该有胰岛免疫细胞的参与 [49] 。Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)作为免疫受体家族，介导宿主防御机制，其中TLR-2、TLR-3等的信号均可在胰岛β细胞表面表达，参与胰岛免疫细胞浸润，介导炎症反应，从而损伤胰岛β细胞 [50] [51] 。ω-3 PUFAs可以通过平衡辅助性T细胞的比例、降低炎症因子表达水平，从而降低T细胞介导的特异性免疫过程 [52] ，最终抑制胰岛β细胞发生免疫反应。

3.2.2. 胰岛细胞介导下ω-3多不饱和脂肪酸与氧化应激反应

氧化应激是损害胰腺的重要机制之一，长期接触大量脂肪酸会增强细胞器(特别是线粒体和内质网)中ROS的形成。ROS的增加和这种长期的氧化应激导致胰岛β细胞功能障碍 [53] 。但胰岛β细胞具有一种特殊的酶——内源性抗氧化酶，它含SOD、过氧化氢酶(Catalase, CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GPx-1)等，能够保护机体免受ROS的侵害 [54] 。当抗氧化酶活性降低，预示胰岛功能受损。

邹宏宇 [44] 等人构建ω-3PUFAs缺乏小鼠模型，并预先给予EPA和DHA，测量小鼠干预前后体内抗氧化酶的表达水平，发现与干预前相比CAT和GSH-Px活性显著升高，且只有DHA能使T-SOD活性升高。说明给予一定量的ω-3PUFAs可预防胰岛受损。Graciano [55] 等人，将具有分泌胰岛素功能的克隆β细胞系(INS-1E)与EPA和DHA联合饱和脂肪酸(棕榈酸)共同孵育，分别测量1小时、48小时体内胰岛素分泌量、超氧化物量、NO量、gp91 (NADPH氧化酶的催化亚基)表达情况、抗氧化物酶含量。48小时后，含ω-3 PUFAs组能使胰岛素含量增加，联合或单独孵育增加了抗氧化酶表达水平，尤其是GPx-1，控制了NADPH氧化酶的表达，并且恢复了棕榈酸导致NO增加的不良影响。这可能是ω-3 PUFAs激活了抗氧化酶的防御能力。另外，有研究发现 [56] 了ω-3PUFAs对胰岛的氧化还原状态有影响。GPx-1的过表达或敲低对胰岛β细胞的功能密切相关。GPx-1的过表达能导致机体的ROS水平下降，并提高胰岛β细胞功能。因此可猜测，ω-3PUFAs能通过增加GPx-1的表达水平减少氧化应激对胰岛的损伤。但就胰岛β细胞中ω-3PUFAs与GPx-1的明确关系研究甚少，仍需进一步临床研究。

T2DM的发病机制十分复杂，遗传因素的不可控和现代生活方式的多样性，使T2DM的发病人数逐渐增多，且趋向年轻化。治愈T2DM仍是医学界的重大难题。T2DM患者体内存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞受损，但导致上述两种病因的发病机制尚不完全清楚。ω-3PUFAs的功能已被多项研究证实，在T2DM的发生发展过程中起着不可忽视的作用。ω-PUFAs能从阻断炎症信号通路，降低炎症因子表达水平，激活内源性抗氧化物酶，平衡氧化和抗氧化水平等多方面影响胰岛素分泌，在一定程度上能改善T2DM的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，为未来预防和治疗T2DM提供营养膳食新思路 [57] [58] 。

综上所述，当体内发生炎症、氧化应激反应便可促进胰岛素抵抗、胰岛β细胞受损。ω-3PUFAs能通过缓解炎症反应和氧化应激状态进而改善T2DM。但由于遗传因素、生活习惯、ω-3PUFAs来源不同和物种差异，ω-3PUFAs对T2DM发病风险的影响尚存争议，且研究大多集中在单一来源的ω-3PUFAs的动物实验，因此，今后仍需增加临床试验明确不同来源的ω-3PUFAs对不同T2DM人群发病机制的影响，为预防和治疗T2DM提供合理膳食依据 [59] 。

致谢

感谢此论文过程中导师对我的指导和支持。

基金项目

1) 甘肃省自然科学基金项目(23JRRA725)；2) 西北民族大学中央高校基本科研业务费项目(31920230127)；2023年西北民族大学创新创业教育教学改革研究项目(XJCXCYSFKC14)。

NOTES

^*通讯作者。