维生素D与肝纤维化相关性的研究进展

Research Progress on the Correlation between Vitamin D and Liver Fibrosis

摘要: 肝纤维化(HF)是一种慢性肝病，也是终末期肝细胞癌的主要原因，其特征是细胞外基质(ECM)沉积，是ECM合成和降解不平衡的结果。随着过去几十年的深入研究，揭示了维生素D在肝脏疾病中的可能作用，对维生素D、维生素D受体(VDR)和维生素D的结合蛋白(VDBP)参与肝脏炎症和纤维化形成的深入理解为诊断肝纤维化、判断肝病预后和治疗肝病新策略奠定了基础。本文对维生素D与肝纤维化的相关性研究进展进行综述。

Abstract: Hepatic fibrosis (HF), a chronic liver disease and a major cause of end-stage hepatocellular carcinoma, is characterized by extracellular matrix (ECM) deposition, the result of an imbalance in ECM synthesis and degradation. As the past few decades have revealed the possible role of vitamin D in liver disease, a better understanding of the involvement of vitamin D, vitamin D receptor (VDR), and vitamin D binding protein (VDBP) in liver inflammation and fibrosis formation has laid the foundation for diagnosing liver fibrosis, determining the prognosis of liver disease, and new strategies for the treatment of liver disease. This article reviews the research progress on the correlation between vitamin D and liver fibrosis.

1. 引言

维生素D (钙化醇)是一种脂溶性维生素，骨化三醇最经典的作用是维持骨骼中钙的平衡。血钙平衡的维持涉及包括肠道(钙吸收的部位)、肾脏(钙分泌的部位)及骨骼(人体中最大的钙储存部位)在内的几个系统 [1] 。钙平衡受到PTH、降钙素、维生素D等激素的综合调节。近年来对维生素D的非钙、磷代谢调节作用的研究日益增多，维生素D可保护人体免受佝偻病或骨脱矿、骨软化症、高血压、癌症(乳腺癌、结肠癌、皮肤癌、胃癌或前列腺癌)或自身免疫性疾病、妇科疾病等的影响 [2] 。在维生素D的许多新作用中，维生素D缺乏与肝纤维化之间的关系成为当前研究的热点之一。

2. 维生素D的来源与合成

近年来，维生素D或骨化醇已成为深入研究的主题，其含有两种必需化合物：维生素D3或胆钙化醇和维生素D2或麦角钙化醇，这两种形式的维生素D具有相似的化学结构，在体内都发挥着重要作用。VD3是在太阳紫外线辐射下由7-脱氢胆固醇在皮肤中产生的，而当今大部分人的时间都消耗在网络上，很少进行室外活动，大大减少阳光照射的时间，进一步加重了维生素D的缺乏。它也存在于一些食物中，如鱼、牛肝、鸡蛋和奶酪、牛奶。VD2仅来自外部来源(植物甾醇麦角甾醇)，不会在人体内产生，与VD3相比，它的影响较低，但不可忽略。这两种形式的维生素D可保护人体免受佝偻病或骨脱矿、高血压、癌症或自身免疫性疾病的影响，它还通过抗炎、免疫调节、促凋亡和抗血管生成作用在抗感染防御中起着至关重要的作用 [3] 。维生素D主要通过与靶器官上细胞核内的维生素D受体(Vitamin D Receptor, VDR)结合后产生相应的生物学效应。当25(OH)D₃转化成具有生物活性的1,25-(OH)₂D₃时，再与维生素D反应元件结合，从而促进基因转录 [4] [5] [6] 。

3. 维生素D与肝纤维化的关系

随着过去几十年的深入研究，揭示了维生素D在肝脏疾病中的可能作用，研究发现，维生素D和多种器官组织纤维化相关 [7] ，包括肾间质纤维化 [8] 、心肌纤维化(心室重构)、肺纤维化 [9] 、皮肤瘢痕形成 [10] 、骨髓纤维化、肝纤维化等。这些研究成果对肝纤维化的发病机制及治疗提供了新的思路 [11] 。

3.1. 慢性肝病、肝硬化

有研究发现，维生素D可以降低肝脏炎症反应、抑制肝星状细胞(HSCs)的活化、下调TGF1的表达水平进而对肝脏产生保护作用 [12] 。维生素D缺乏在慢性肝病患者中非常普遍，尤其是晚期纤维化患者 [13] [14] ，低维生素D水平与肝脏疾病两者谁因谁果到目前为止尚不清楚。

在一项207例不同慢性肝病患者的回顾性研究中，维生素D水平与患者的肝纤维化呈负相关。肝硬化是肝纤维化危及生命的后果，逆转肝纤维化有助于防止病情向肝硬化发展，而转化生长因子-β1 (transforming growth factor-β1, TGF-β1)是迄今为止发现的最有效的促纤维化细胞因子 [15] ，维生素D可抑制肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)中TGF-β1介导的纤维化 [16] [17] 。

3.2. 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病、肝硬化和肝细胞癌的主要原因，由肝脏脂肪堆积过多引起，因其高患病率和发展为更严重的肝病的潜力而成为一个主要的公共卫生问题，因此，采取适当的干预措施来控制NAFLD对任何医疗保健系统都很重要。人类流行病学研究证据表明，VitD可能在NAFLD肝纤维化发病机制中发挥作用 [18] [19] 。肝脏中的脂肪酸沉积可以激活许多促炎信号通路，例如Toll样受体4 (TLR4)通路，这在非酒精性脂肪性肝炎的发病机制中很重要。1,25(OH)₂D₃下调TLR4的表达，可能代表一种减少肝细胞损伤的新治疗策略 [20] 。

3.3. 肝细胞损伤

近年来，在有限的临床试验和动物试验中均显示，补充VD可以有效减缓不同因素诱导的肝纤维化损伤 [21] 。研究显示补充维生素D可改善肝缺血再灌注损伤诱导的大鼠坏死炎症和细胞凋亡。这种有利的反应归因于减弱的TLR4信号转导，TLR36信号传导是Kupffer细胞的有效激活剂。该研究结果支持在肝手术前补充维生素D是一种简单且经济高效的改善结局的方法 [22] 。

3.4. 慢性乙型肝炎肝纤维化

张利娟 [23] 等研究表明，在慢性乙型肝炎肝纤维化患者中维生素D缺乏症较常见，且随着肝纤维化程度加重，血清维生素D水平越低，低维生素D水平是重度肝纤维化的独立危险因素。有研究结果 [24] 表明当维生素D的界值为26.8 ng/ml时，诊断显著肝纤维化的灵敏度、特异度分别为0.725、0.733，说明血清维生素D水平小于26.8 ng/ml时对慢性乙型肝炎显著肝纤维化有一定预测作用。

3.5. 胆道闭锁、肝纤维化

胆道闭锁(BA)是婴儿胆汁淤积的重要原因，尽管行肝门肠造口术(HPE)，但大多数患者仍出现进行性肝纤维化，并进展为肝硬化和终末期肝病，需要肝移植。进行性肝纤维化是BA患者HPE后结局的最重要预测指标。BA患者肝纤维化和肝硬化的机制包括免疫失调、病毒感染(巨细胞病毒、CMV)或炎症因子过多，以及通过TGF信号通路激活肝星状细胞(HSC)和过度的细胞外基质沉积 [25] 。维生素D缺乏在HPE前几乎所有BA患儿中都很常见，据报道见于96.3%~98.9%的患者。Zhuang等 [26] 报道，BA患者血清25(OH)D水平低与纤维化分期和血清PIIINP (III型前胶原氨基端原肽)水平相关。

3.6. 维生素D通过抑制富含组氨酸的钙结合蛋白(HRC)来缓解肝纤维化

研究显示 [27] ，维生素D在体内和体外均显著抑制肝纤维化模型HRC的表达。HRC过表达的细胞显著增加TGF-β1/Smad3表达和细胞周期中S峰的百分比，然而，维生素D可以在体外显著逆转HRC引起的TGF-β1、Smad3和p-smad3水平。此外，HRC在细胞系中的过表达会减弱维生素D的功能，表明VD通过调节HRC发挥作用 [28] 。

3.7. 肝癌

慢性肝病进展为肝纤维化，最终发展为肝硬化，通常会导致肝衰竭和肝细胞癌，是全球死亡和发病的主要原因。就肝癌细胞而言，维生素D最突出的作用是抑制增殖 [29] 。多项体外和体内研究表明，补充维生素D或维生素D类似物可抑制各种肝癌细胞系的增殖，并减小肿瘤的大小。抗增殖作用可归因于维生素D诱导的c-met和ERK下调 [30] 、E-cadherin和Akt表达的调节和诱导细胞周期停滞。此外，维生素D会降低HepG2细胞中组蛋白脱乙酰酶2 (HDAC2)的表达，并增加p21 (WAF1/Cip1)的表达，不仅导致细胞生长减少，还导致凋亡细胞死亡的诱导。

4. 维生素D补充剂

缺乏维生素D不仅是由于紫外线的照射不充分，也可能与年龄、BMI、血糖含量、甲状腺激素、营养状况以及种族和肤色等多种因素有关。临床上主要通过对血清25(OH)D₃检测来评估体内的维生素D水平，对维生素D补充剂的反应存在显着的个体差异，相关实践指南建议，25~80 ng/ml为维生素D的最佳范围 [31] 。当然，超量摄入维生素D也可能会产生一系列副作用，如恶心、呕吐、血管器官钙化等问题 [32] 。

5. 结论与未来展望

随着对维生素D研究的不断深入，大大更新了我们对维生素D的认识，它的生理功能远不止于对人体的钙磷代谢以及骨钙盐沉积的调控。口服维生素D预防和治疗肝纤维化的优势体现在简约的使用方式、低廉的价格和无明显副作用等方面。无论维生素D在慢性肝病中扮演何种角色，其仍有望成为一种潜在的预防和治疗肝纤维化的药物，仍被视为一种诊断工具和预后指标。