C反应蛋白/白蛋白对脓毒症患者出现Ⅲ级以上AGI的预测价值

Predictive Value of C-Reactive Protein/Albumin for the Development of Grade III or Higher AGI in Patients with Sepsis

摘要: 目的：探讨C反应蛋白与白蛋白比值(CAR)对脓毒症患者出现III级及以上急性胃肠损伤(acute gastrointestinal injury, AGI)的预测价值。方法：采用回顾性队列研究，选取2020年1月至2023年3月合肥市第二人民医院重症医学科收治的166例脓毒症患者的临床资料，根据住院期间是否发生III级以上AGI症状将研究对象分为AGI组(80例)及N-AGI组(86例)，比较两组患者入院首日的白细胞、C反应蛋白(CRP)、白蛋白(ALB)、C反应蛋白与白蛋白比值(CAR)、降钙素原(PCT)、乳酸、急性生理与慢性健康II评分(APACHE II)、序贯器官衰竭评分(SOFA)等一系列指标，采用logistic回归分析脓毒症III级以上AGI的独立危险因素，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析CAR对脓毒症患者出现III级以上AGI的预测价值。结果：AGI组的SOFA评分、PCT、CRP、CAR水平均高于N-AGI组，ALB低于N-AGI组，差异具有统计学意义(P < 0.05)；多因素Logistic回归分析提示，CAR (β = 0.546, OR = 1.726, 95% CI: 1.041~2.863, P < 0.05)是脓毒症患者III级以上AGI的独立危险因素(P < 0.05)；ROC曲线提示，SOFA评分、PCT、CRP、ALB、CAR预测脓毒症患者发生胃肠损伤的曲线下面积(area under the curve, AUC)分别为0.605、0.769、0.938、0.315、0.944，提示CAR的预测价值明显高于其他，95%置信区间为0.912~0.976。结论：C反应蛋白/白蛋白比值(CAR)对脓毒症患者出现III级以上急性胃肠损伤具有较好的预测价值，有助于临床医生早期识别高危患者。

Abstract: Objective: To determine if the C-reactive protein to albumin ratio (CAR) can accurately predict acute gastrointestinal injury (AGI) of grade III or higher in sepsis patients. Methods: In order to collect the clinical data of 166 sepsis patients admitted to the Department of Critical Care Medicine of the Second People’s Hospital of Hefei City between January 2020 and March 2023, a retrospective cohort study was carried out. AGI group (80 cases) and the N-AGI group (86 cases) were created from the study participants based on whether or not they experienced grade III or higher AGI symptoms while hospitalized. Leukocytes, C-reactive protein (CRP), albumin (ALB), C-reactive protein to albumin ratio (CAR), procalcitonin (PCT), lactic acid, acute physiology and chronic health II scores (APACHE II), and sequential organ failure scores (SOFA) were among the many indexes that we compared between the two groups on the first day of admission. We also used logistic regression to analyze the independent risk factors of sepsis grade III or above AGI as well as the work characteristics (receiver) of the subjects. The predictive value of CAR for the emergence of grade III or higher AGI in sepsis patients use the characteristic curve of retention (ROC). Results: The results of multifactorial logistic regression analysis indicated that CAR (β = 0.546, OR = 1.726, 95% confidence intervals: 1.041~2.863, P < 0.05) was an independent risk factor for grade III or higher AGI in sepsis patients; the areas under the curve (AUC) of SOFA score, PCT, CRP, ALB, and CAR for predicting the occurrence of gastrointestinal injury in sepsis patients were 0.605, 0.769, 0.938, 0.315, and 0.944, indicating that the predictive value of CAR is significantly higher than the others, with 95% confidence intervals ranging from 0.912 to 0.976. Conclusion: In patients with sepsis, the C-reactive protein/albumin ratio (CAR) has a good predictive value for the likelihood of acute gastrointestinal injuries of grade III or above. This can aid doctors in early identification of high-risk patients.

1. 引言

脓毒症是指因感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍 [1] ，有研究表明 [2] ，脓毒症/脓毒症休克患者出现胃肠功能损伤(AGI)的发生率高达60%，而Ⅲ级以上重症AGI患者的病死率高达33% [3] ，是脓毒症患者死亡的独立危险因素 [4] 。对于Ⅱ级以下轻度AGI患者，临床干预效果佳，一旦出现Ⅲ级以上AGI，患者会出现腹腔间隙综合症，肠缺血坏死，肠源性感染等，临床干预效果差，因此早期预测至关重要，而目前尚缺乏快速、便捷且适合重症床边评估胃肠功能的特异性方法及指标。C反应蛋白(CRP)是一种由肝脏产生的急性炎症蛋白，可用于监测感染性疾病的严重程度。一项包含998人的回顾性研究认为 [5] ，具有高水平CRP的ICU患者再入院率及死亡率更高；在一项前瞻性研究中 [6] 表明，CRP在感染初期显著增加，且可以用于脓毒症诊断及预后的预测。白蛋白是临床上常用的营养指标，有研究表明白蛋白也是一种与炎症相关的标记物 [7] ，且与疾病预后密切相关 [8] ，研究认为，CRP/ALB比值较单独CRP及ALB对脓毒症患者预后有更好的预测价值 [9] ，消化道对炎症的攻击较为敏感，因此，本研究认为，脓毒症作为一种全身炎症反应失控状态，CAR比值可能以其对炎症反应预测的敏感性，对脓毒症患者出现Ⅲ级以上AGI也有着很好的预测价值。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

回顾性收集2020年1月至2023年3月在合肥市第二人民医院重症监护科(ICU)住院的脓毒症患者166例，其中男性119例，女性47例，平均年龄(77 ± 12)岁，原发感染部位包括呼吸系统、泌尿系统、胆道、皮肤等，其中以呼吸系统为主。根据是否发生Ⅲ级以上胃肠损伤将患者分为AGI组(80例)及N-AGI组(86例)。纳入标准：① 符合脓毒症诊断标准；② 年龄 ≥ 18岁；③ 入住ICU ≥ 24小时。排除标准：① 有消化系统手术、肿瘤病史；② 有凝血功能障碍或免疫缺陷者；③ 临床资料不完善。

2.2. 脓毒症及急性胃肠损伤的诊断依据

美国重症医学会与欧洲重症医学会发布的脓毒症Sepsis3.0诊断标准 [1] ：SOFA评分较基线上升≥2分。欧洲重症监护医学会提出急性胃肠损伤(AGI)的分级 [10] ：Ⅰ级是指发生胃肠道功能障碍的风险增加，具有暂时性和自限性，如：在进行腹部手术后的肠鸣音消失、肠蠕动减慢等；Ⅱ级是指出现胃肠道功能障碍并且需要治疗和干预措施；Ⅲ级是指胃肠道功能衰竭已无法通过治疗或干预恢复；Ⅳ级是指胃肠道衰竭严重危及生命。其中AGI Ⅰ级被认为是非AGI，本研究中的AGI组指Ⅲ级以上的胃肠损伤。

2.3. 研究方法

收集脓毒症患者在ICU住院期间的临床资料，包括：性别、年龄、基础疾病、感染部位；急性生理与慢性健康Ⅱ评分(APACHE Ⅱ)、序贯器官衰竭评分(SOFA)、查尔森合并症指数(CCI)；入科首日的血常规、凝血、生化、动脉血气、降钙素原(PCT)、血乳酸、C反应蛋白(CRP)等指标，并计算C反应蛋白/白蛋白比值(CAR)。先对比分析AGI组与N-AGI组之间的上述临床资料指标，筛选出有统计学意义的临床指标；然后进一步采用多因素Logistic回归分析，确定脓毒症患者发生急性胃肠损伤的独立危险因素；最后通过ROC曲线判断CAR比值对于对脓毒症患者出现胃肠损伤的预测价值。

2.4. 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。对符合正态分布的计量资料以( $\bar{x}\pm s$ )表示，组间比较采用独立样本t检验；对非正态分布的计量资料以中位数及四分位间距即[M (QL, QU)]表示，组间比较使用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数(构成比)表示，采用卡方检验。通过二元Logistic回归分析(向后LR法)确定独立危险因素。选择ROC曲线评价预测效能，计算曲线下面积(AUC)。

3. 结果

3.1. 单因素分析

AGI组在SOFA评分、PCT、CRP、CAR水平上显著高于N-AGI组，白蛋白(ALB)水平显著低于N-AGI组，差异有统计学意义(P < 0.05)。在年龄、性别、合并症、APACHE II、CCI评分、白细胞、血小板、凝血、血乳酸、机械通气等方面差异无统计学意义(P > 0.05)。见表1。

Table 1. Comparison of clinical data between the AGI group and the N-AGI group in patients with sepsis

表1. 脓毒症患者AGI组与N-AGI组的临床资料对比

注：COPD：慢性阻塞性肺疾病；APACHEII评分：急性生理与慢性健康评分；CCI：查尔森合并症指数；SOFA：序贯器官衰竭评分；NT-pro BNP：N端脑钠肽前体；PT：凝血酶原时间；APTT：活化凝血酶原时间；PCT：降钙素原；CAR：C反应蛋白/白蛋白比值。

3.2. 多因素Logistic回归分析

CAR比值是脓毒症患者AGI的独立危险因素指标(P < 0.05)，SOFA评分、PCT、CRP、ALB是非独立危险因素(P > 0.05)。见表2。

3.3. ROC曲线

SOFA评分、PCT、CRP、ALB、CAR预测脓毒症患者AGI的曲线下面积(AUC)分别为0.605、0.769、0.938、0.315、0.944，其中，CAR的预测价值高于CRP，明显高于SOFA评分、PCT、ALB。见表3、图1。

Table 2. Multifactorial analysis of patients with AGI in sepsis

表2. 脓毒症AGI患者多因素分析

Table 3. The predictive value of AGI in sepsis

表3. 脓毒症AGI的预测价值

Figure 1. ROC curve analysis of AGI and N-AGI groups

图1. AGI组与N-AGI组的ROC曲线分析

4. 讨论

胃肠道是一个复杂的器官系统，有消化、吸收、排泄、免疫、内分泌和屏障功能，也是人体细菌库之一。有研究 [11] 表明，胃肠道是严重脓毒症受影响最早及最严重的器官之一。对于危重症患者而言，在严重应激状态下，交感神经兴奋，全身血流重新分布时将优先保证心脑等重要脏器血供，内脏血管收缩使得胃肠道缺血缺氧，成为最先受累的器官之一；同时机体内大量炎症介质释放、微血栓形成及微循环功能障碍，导致内毒素释放、肠道细菌移位和肠粘膜细胞损伤，从而引发全身炎症反应综合征及多器官功能衰竭(MODS) [12] 。在李青、杨明 [13] 等人的一项相关性研究中表明，对于肠粘膜屏障受损的脓毒症患者，其病死率也有显著升高。在国外的一项荟萃分析中显示 [3] ，危重患者中AGI的发病率更高，且与没有发生AGI的危重病患者相比，有AGI的死亡风险更高。目前，脓毒症患者AGI的高发病率受到越来越多人的关注，有研究使用瓜氨酸 [14] 、D-乳酸 [15] 、二胺氧化酶(DAO) [16] 、肠型脂肪酸结合蛋白(I-FABP) [17] 、血浆肝素结合蛋白(HBP) [18] 、胃肠黏膜PH值 [19] 等指标来测定胃肠功能，虽然大部分标记物在研究中被证明是准确的，但它们在临床实践中的使用受到限制，在某些基层医院临床工作中的测定较难以实现，实用性欠佳。因此，积极寻找某种简便、易推广普及的指标，对于在临床工作中预测脓毒症患者是否发生AGI是十分必要的。

本研究回顾性分析了自2020年1月至2023年3月在合肥市第二人民医院重症监护科(ICU)住院的脓毒症患者166例，其中高达48.19%的脓毒症患者出现了不同程度的胃肠损伤。其中，AGI Ⅲ占44.5%，这与Caddell [2] 等人的研究结果较为一致。通过对AGI组及N-AGI组中一系列的临床资料及实验室数据进行分析，其中单因素分析提示在SOFA评分、PCT、CRP、白蛋白、CAR上差异具有统计学意义(P < 0.05)，是脓毒症Ⅲ级以上AGI可能的危险因素；但多因素Logistic回归分析提示CAR是独立危险因素。

近年来，CAR比值被广泛应用于克罗恩病 [20] 、溃疡性结肠炎 [21] 、消化道肿瘤 [22] 等疾病预后的判断。CAR作为与感染程度成正相关的指数，有学者研究认为，其可预测严重脓毒症患者的预后 [23] 。C反应蛋白(CRP)是一种急性期反应物和非特异性预后指标，受肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1 (IL-1)和白细胞介素-6 (IL-6)等多种促炎细胞因子调节 [22] ，以钙依赖的方式与受损组织、核抗原以及致病微生物表面的多糖结合，能够激活补体和增强吞噬作用、清除入侵机体的病原微生物和坏死凋亡的组织 [24] 。主要作用往往集中在补体途径中，CRP分子的反面通常与多价配体复合或化学交联，与C1q分子结合并激活经典补体途径，从而导致病原体的吞噬作用。尽管CRP可以通过激活补体途径来启动宿主防御的液相途径，但它也可以通过与IgG的Fc受体结合来启动细胞介导途径，CRP与Fc受体结合产生的相互作用导致促炎细胞因子的释放，这些细胞因子积极参与针对感染的免疫反应 [25] 。CRP用于监测感染性疾病的严重程度，在疾病早期因与炎症相关而逐渐增加，这与本研究结果一致。且有部分学者认为，在某些胃肠疾病中，CRP与疾病活动性密切相关 [26] 。白蛋白(ALB)是临床上常用的营养指标，在感染或营养不良情况下会减少，IL-1、IL-6等细胞因子在炎症反应过度激活时会抑制白蛋白的合成 [22] 。低ALB会降低血浆胶体渗透压，使大量液体潴留于组织间隙，减少有效循环血容量，进而加剧脓毒症患者肠道的缺血缺氧，引起多脏器功能衰竭。国外的一项队列研究表明，ALB可被当做反映人体炎症反应严重程度的标志物 [7] ，且被认为是评估老年脓毒症死亡率的强效预测因子 [8] 。

本研究中的脓毒症患者普遍具有高CRP、低ALB的特点，且有44.5%的患者出现Ⅲ级以上胃肠损伤，多因素分析提示CAR是脓毒症患者发生Ⅲ级以上AGI的独立危险因素。据推测，在严重感染引起的应激状态下，CRP首先升高，随着疾病的快速恶化可能会加剧ALB的消耗，导致脓毒症患者出现胃肠功能损伤、肾功能不全等多脏器功能不全表现，预后不佳。因此，CAR比值可能比单一CRP或ALB指标评估更全面、更准确，可能是更有用的脓毒症指标。在一项包含847名脓毒症新生儿的回顾性研究中发现，CAR在新生儿败血症患儿中也有较高的预测价值，该研究还发现CAR和降钙素原与序贯器官衰竭评估(SOFA)评分之间存在相关性 [27] 。余耀华等人在研究入院时CAR水平对严重烧伤脓毒症患者预后时发现，高CAR水平与不良预后相关 [28] ，CAR更高的脓毒症患者的死亡率更高，尤其是当CAR值高于5时，表明患者有极高的死亡风险。最近的一项研究表明，在炎症性肠病患者中，CAR比值具有良好的诊断价值，且与病情严重程度有显著相关性 [29] 。

由于CAR比值对炎症反应预测的敏感性，且消化道对炎症的攻击更为敏感，故有理由认为其对脓毒症患者出现AGI有很好的预测价值。根据本研究二分类ROC曲线分析结果可知：CAR的AUC为0.944，高于其他的单一指标(如：CRP、PCT、SOFA评分、ALB)，说明CAR更具有积极的预测价值。因此，我们提出，CAR可能在患有脓毒症急性胃肠损伤患者中升高，并且可以作为识别脓毒症AGI的生物标志物。

降钙素原(PCT)可以较特异地反映细菌感染严重程度及进展，比CRP应答更快 [30] ，其升高程度与感染严重程度呈正相关。脓毒症患者由于内毒素移位进一步刺激PCT合成及释放，加重胃肠组织缺氧、破坏黏膜屏障完整性 [31] 。本研究通过单因素分析发现，AGI组的PCT水平较N-AGI组更高，差异具有统计学意义(P < 0.05)，提示PCT是脓毒症Ⅲ级以上AGI潜在的危险因素，但多因素分析可知PCT不是AGI的独立危险因素(P > 0.05)，可能的原因为PCT主要对阴性杆菌的敏感性更高 [32] ，且其水平主要取决于炎症反应和细菌移位，对于造成消化道损伤的特异性较差，积极有效的抗感染治疗也会对PCT产生影响。Jekarl [33] 等人的研究亦认为，脓毒症患者的不良预后与PCT升高有关，但其预测价值有待进一步确认。

器官序贯评分(SOFA)是一种评估器官功能障碍或衰竭程度的评分系统，该系统通过对患者的六个器官系统(呼吸系统、循环系统、肝脏、神经系统、肾脏和凝血)进行评分，来量化患者的器官功能障碍程度。由于肠道功能过于复杂，没有现成可靠的具体指标来代替，因此肠道功能评估并未纳入评分系统。但该评分系统对所评价的器官功能具有特异性，可反应MODS的发生、发展，并评价发病率。杨明华 [34] 等人的研究发现，AGI分级会随着SOFA评分的升高而升高，与疾病严重程度密切相关，这与本研究结果大致相符。本研究结果提示，SOFA评分越高，发生AGI的可能性越大，且AGI分级越高，考虑SOFA评分是脓毒症Ⅲ级以上AGI潜在的危险因素，但由于SOFA评分中只包含了胆红素一项指标，并不能完整反应胃肠功能，由本研究多因素分析可知SOFA评分并不是级以上AGI的独立危险因素(P > 0.05)，预测价值也不高(AUC < 0.7)。

综上所述，本研究认为CAR高的脓毒症患者发生Ⅲ级以上AGI的风险更高，具有积极的预测价值，可以作为鉴别脓毒症AGI的早期生物标志物，临床医生可据此尽早进行干预，以减少胃肠损伤及全身多器官功能衰竭的发生，改善预后。但本研究仍存在一定局限性，样本量相对较少、观察指标不够全面，研究结果可能会受选择偏倚及其他混杂因素的影响，因此还需要扩大样本量及多中心的研究来进一步阐明。

NOTES

^*通讯作者。