探讨细胞焦亡与COPD急性加重期痰、瘀病机的关系

To Explore the Relationship between Pyroptosis and the Pathogenesis of Phlegm and Blood Stasis in Acute Exacerbation of COPD

摘要: 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的慢性肺部疾病，属于中医“肺胀”“喘证”“咳嗽”等范畴。在COPD急性加重期机体会出现严重的炎症反应，传统医学认为其主要病理因素为痰浊与瘀血，二者相互作用是疾病发生发展的重要环节。细胞焦亡是程序性细胞死亡之一，以质膜穿孔、细胞内容物及炎症因子被释放为主要特征，其中白细胞介素1β (IL-1β)、白细胞介素18 (IL-18)等促炎症细胞因子的释放促进了痰、瘀等病理因素的形成。随着近年来对细胞焦亡的深入研究，发现其参与慢性阻塞性肺疾病患者的发生发展过程，并发挥重要作用。因此，文章从“痰、瘀”病机探讨细胞焦亡与COPD急性加重期的关系。

Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common chronic lung disease, which belongs to the category of “lung distension”, “asthma syndrome” and “cough” in traditional Chinese medicine. In the acute exacerbation of COPD, the body will have a serious inflammatory response. Traditional medicine believes that the main pathological factors are phlegm and blood stasis. The interaction between the two is an important part of the occurrence and development of the disease. Pyroptosis is one of the programmed cell death, which is characterized by plasma membrane perforation, release of cell contents and inflammatory factors. The release of pro-inflammatory cytokines such as interleukin-1β (IL-1β) and interleukin-18 (IL-18) promotes the formation of pathological factors such as phlegm and blood stasis. With the in-depth study of pyroptosis in recent years, it has been found that it is involved in the occurrence and development of patients with chronic obstructive pulmonary disease and plays an important role. Therefore, this paper discusses the relationship between pyroptosis and acute exacerbation of COPD from the pathogenesis of “phlegm and blood stasis”.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以气道不完全可逆性气流受限为特征的慢性肺部疾病 [1] 。COPD急性加重时机体出现严重的炎症反应，甚至危及生命，是COPD患者死亡的重要原因，决定着COPD患者的健康状况和预后情况。中医学认为COPD属于“咳嗽”“喘证”“肺胀”的范畴 [2] 。其病机以本虚标实为主，在急性加重期以标实为主，痰浊、血瘀为其主要病理因素。近年来，多项研究表明，慢性阻塞性肺疾病发病过程中细胞焦亡的信号通路被激活，认为细胞焦亡可能与COPD急性加重关系密切 [3] [4] 。细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式，当细胞焦亡信号通路被激活时会释放大量促炎性因子，并促进痰瘀病理因素的形成，同时，细胞焦亡过程中促炎性因子的释放也是痰、瘀病理因素作用于人体的微观体现 [5] [6] [7] 。因此，本文将深入探讨细胞焦亡与慢性阻塞肺疾病急性加重期痰瘀病机之间的关系。

2. COPD急性加重期的根本病机

2.1. 本虚——脏腑亏虚

COPD病位主要在肺，COPD急性发作期的内在原因是肺脾肾三脏亏虚 [8] 。《素问·六节藏象论篇》云：“肺者，气之本。”肺气虚是其发病的前提。肺主气，主一身之表，为水之上源，主宣发肃降，肺气充足则宗气正常生成，全身气机调畅。若肺气虚弱，卫外不固，则易感邪气，宣肃失常，气不布津，停聚成痰。肺虚日久，传及其母，致脾失健运，水谷精微失于输布，聚而成痰，病情迁延不愈，久成脾虚。肺脾两虚，津液失于输布，化湿困脾，则脾阳受损，土不能生金，则肺虚久咳。肺虚日久及肾，致肾气亏虚，肾不纳气，则影响肺司呼吸功能。《类证治裁》中“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和。”肾主一身之阴阳，肾不纳气则为喘，日久致肾阳虚，金水不能相生，则喘促气短，动则尤甚 [9] 。

2.2. 标实——痰瘀阻肺

COPD急性加重期主要以标实为主，《丹溪心法》中：“肺胀而嗽，或左或右不得眠，此痰夹瘀血，碍气而病。”揭示了痰饮、瘀血为本病的主要病理因素。痰瘀是COPD的重要病理产物和致病因素，它的形成与肺脾肾三脏关系密切 [8] 。肺为华盖，居于上焦，为水之上源，主向下输布津液；脾属中焦，主运化水谷精微，将水谷精微向上下各脏器输布；肾主气化，司开阖，若肺失宣肃、通调水道功能失常，脾失与运化输布，肾气化失常、开阖失司则导致水液停聚、痰饮形成。痰饮停聚体内，三焦气机不畅，气滞不能行血，血滞成瘀，瘀血阻碍气道，气滞则水停，水聚为湿，湿聚成痰，终致痰瘀互结 [2] 。血瘀贯穿COPD始终，肺朝百脉，助心行血，肺病日久肺气亏虚，气机雍滞，肺无力助心行血，血瘀阻塞脉络，又因肺虚所致痰浊，导致痰瘀相互博结。痰浊、瘀血互结阻滞机体为本病反复发作的重要原因 [10] 。

3. 细胞焦亡

3.1. 细胞焦亡信号通路

细胞焦亡是不同于细胞凋亡的一种程序性细胞死亡方式，它依赖于半胱天冬蛋白酶(caspase)切割消皮素家族(Gasdermin)成员来激活信号通路 [11] 。细胞焦亡的信号通路分为两种，一种是经典信号通路，由caspase-1激活；另一种是由人源caspase-4/5或鼠源caspase-11激活的非经典信号通路 [11] 。

3.2. 经典信号通路

细胞焦亡的经典信号通路由Caspase-1介导。Caspase (cysteinyl aspartate specific proteinase)是一种含有半胱氨酸的内源性天冬氨酸蛋白水解酶。Caspase-1是炎症小体的重要组成部分。当胞浆模式识别受体PRRs识别到内外源的特定病原相关分子模式(PAMPs)和疾病相关分子模式(DAMPs)，NLRP3、AIM2、Pyrin等受体蛋白通过接头蛋白(ASC)和Pro-Caspase-1组装成炎症小体，炎症小体激活Caspase-1，使其从酶原变为具有活性的蛋白水解酶。活性的Caspase-1可以介导促炎症细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌，还能够直接切割GSDMD，使其N端与C端分离，GSDMD-N通过膜脂相互作用方式，在脂质双层中形成寡聚孔使IL-1β和IL-18等分子直径较小的胞浆蛋白被直接释放到膜外，质膜内外离子浓度失衡，水分子大量流入细胞内，细胞肿胀破裂，最终死亡 [12] 。

3.3. 非经典信号通路

细胞焦亡的非经典信号通路由Caspase-4、Caspase-5/Caspase-11介导。Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11直接受到细胞内革兰阴性细菌脂多糖(LPS)刺激，自身的蛋白酶活性被激活水解 [13] 。同时，活化的Caspase-4、Caspase-5/Caspase-11可以产生与Caspase-1相同的切割GSDMD的作用，GSDMD-N被激活导致细胞膜穿孔。活化的Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11也可以通过NLRP3、ASC和Pro-caspase-1组成的NLRP3炎症小体激活Caspase-1。Caspase-1被激活后的作用与经典信号通路相同，Caspase-1切割IL-1β和IL-18的前体，促使其成熟并通过GSDMD-N产生的膜孔释放到细胞膜外，导致细胞死亡 [14] 。Colarusso等发现，COPD急性加重期患者主要通过Caspase-4介导的非经典细胞焦亡信号通路参与其发生发展过程 [15] 。

4. 细胞焦亡在COPD急性加重期的作用

当COPD患者受到内源性或外源性刺激时，机体会出现严重的炎症反应导致COPD急性加重。NLRP3炎性小体是目前研究最多的调节细胞焦亡的关键分子。COPD主要病因是香烟烟雾(CS)暴露，有研究发现，CS能够通过激活NLRP3/caspase-1/GSDMD信号通路触发支气管上皮细胞的焦亡，同时，其还可以诱导半胱天冬酶-4/11介导的支气管上皮细胞的焦亡 [14] 。Wang等 [16] 发现，抑制TREM-1能有效抑制NLRP3炎症小体的激活阻断细胞焦亡并减轻COPD患者的炎症反应。IL-1β和IL-18是细胞焦亡发生时释放的主要炎症因子。Briend等 [17] 发现，IL-18的表达会随COPD的加重而增多。也有研究表明 [18] ，急性加重COPD患者血清中促炎细胞因子IL-1β、IL-18含量显著高于稳定期COPD患者，证明促炎因子的大量分泌是导致COPD急性加重的核心因素。故认为细胞焦亡可能是促进COPD疾病发展的关键因素。

5. 细胞焦亡促进痰浊、瘀血的产生

传统医学将炎症介质归为“毒邪”范畴。毒邪损伤脏腑功能，津液代谢失常，进而毒邪转化为痰浊，痰浊郁而化热，侵犯血络形成瘀血，使体内痰瘀痹阻 [7] 。传统医学认为CS是一种兼具燥热之性的浊毒之邪，其附着于肺络之中造成肺的功能失常，肺不布津，津聚成痰，肺脏长期受浊毒侵害，导致痰瘀互结、血络瘀阻 [19] 。上文提及的CS激活支气管上皮细胞焦亡并参与慢阻肺的发病过程中的作用与浊毒侵袭肺脏导致痰饮、血瘀形成病理过程不谋而合。细胞焦亡过度则导致大量炎症因子聚集，在体内形成痰瘀病理因素 [20] 。

COPD患者以虚为本，正不抗邪，痰瘀积聚增多，炎症反复发生，当受到外邪侵袭时不能正常输布津液，津液输布障碍，痰浊瘀血等病理状态相继出现 [20] 。栾哲宇等 [21] 依据“伏邪”理论解读COPD稳定期病机，认为在COPD稳定期中，内里亏损、正虚邪伏、痰饮瘀血伏于肺络。当受到病毒、细菌感染或环境因素刺激时，COPD患者体内的“伏邪”被引动，加剧细胞焦亡的发生，促炎性因子大量分泌，使痰瘀发展进程加快，导致COPD急性加重发生。在长期缺氧和炎症的影响下，COPD急性加重期患者血液处于高凝状态，属血瘀 [22] [23] 。由此可见，细胞焦亡能促进COPD急性加重期痰瘀的形成，同时也能加速COPD患者的病情进展。

6. 总结

综上所述，COPD急性加重期以本虚标实为根本病机，以脏腑亏虚为本虚，以痰瘀阻肺为标实，痰浊、瘀血互结阻滞机体为本病反复发作的重要原因。在COPD急性加重期发展过程中，细胞焦亡通过其经典信号通路和非经典信号通路释放出大量的促炎性细胞因子促进了痰浊、瘀血病理因素的发生，而阻断细胞焦亡的发生能够减轻炎症反应，故细胞焦亡在COPD急性加重期发挥着重要作用。但目前对于细胞焦亡在COPD急性加重期中作用的研究尚有欠缺，日后还需更加深入的研究。

NOTES

^*通讯作者。