白癜风细胞免疫学发病机制的研究进展

Research Progress on Cellular Immunology Pathogenesis of Vitiligo

摘要: 白癜风是一种获得性免疫介导的色素沉着性疾病，临床特征是皮肤上出现界限清楚的色素脱失。目前的研究结果强调了免疫细胞及其介质在白癜风免疫发病机制中的关键作用。氧化应激介导的先天免疫细胞(如树突状细胞、自然杀伤细胞和ILC-1细胞)的激活被认为是白癜风早期发病的关键事件。先天免疫细胞充当适应性免疫细胞的桥梁，包括T辅助细胞1细胞、细胞毒性T细胞和常驻记忆T细胞。IFN-γ是激活JAK/STAT通路的主要细胞因子介质，导致角质形成细胞产生关键趋化因子CXCL9和CXCL10。免疫细胞和非免疫细胞之间复杂的相互作用最终导致黑素细胞凋亡。本文总结了目前关于导致白癜风的免疫发病机制以及该疾病炎症途径中的关键细胞和细胞因子。

Abstract: Vitiligo is an acquired immune-mediated pigmentation disorder characterized by well-defined depigmentation on the skin. The current research findings emphasize the crucial role of immune cells and their mediators in the immune pathogenesis of vitiligo. The activation of innate immune cells (such as dendritic cells, natural killer cells, and ILC-1 cells) mediated by oxidative stress is considered a key event in the early onset of vitiligo. Congenital immune cells act as a bridge for adaptive immune cells, including T helper cell-1 cells, cytotoxic T cells, and resident memory T cells. IFN-γ is the main cytokine mediator that activates the JAK/STAT pathway, leading to the production of key chemokines CXCL9 and CXCL10 by keratinocytes. The complex interactions between immune cells and non immune cells ultimately lead to melanocyte apoptosis. This article summarizes the current immune pathogenesis of vitiligo and the key cells and cytokines involved in the inflammatory pathway of the disease.

1. 前言

白癜风是一种常见的获得性色素脱失性皮肤黏膜病，以表皮黑素细胞受损缺失而出现色素脱失斑为特征，病因复杂，确切发病机制尚未明确。研究显示，细胞因子在白癜风的发生和发展过程中起重要作用。细胞因子作为细胞间信号传递分子，是一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，主要参与调节免疫应答、免疫细胞分化发育及介导炎性反应等 [1] 。白介素(interleukin, IL) 1家族成员(IL-1、IL-18和IL-33) IL-1又名淋巴细胞刺激因子，主要由活化的单核巨噬细胞产生，局部低浓度的IL-1主要发挥免疫调节作用 [1] [2] 。体外实验表明，IL-1α、IL-6及TNF-α呈剂量依赖性的抑制黑素细胞酪氨酸酶活性并抑制其增殖。Laddha等发现，白癜风患者血浆中IL1 mRNA水平明显高于对照组，且进展期高于稳定期。IL1B可通过延长T细胞存活、增加B细胞增殖、促使Th1及Th17细胞的分化等诱发针对黑素细胞的免疫反应 [3] 。

2. 树突状细胞(DC)

DC在白癜风中的氧化应激与适应性免疫反应之间发挥着重要作用。它们是负责T细胞激活、细胞因子产生和免疫反应调节的抗原呈递细胞(APC)。在识别DAMP(例如HSP70i)后，DC会释放高水平的IFN-γ [4] 。IFN-γ诱导角质形成细胞产生CXCL9和CXCL10，从而协调T辅助细胞(Th)分化为Th1表型 [5] 。浆细胞样DC (pDC)作为I型IFN的有效产生者的作用已在白癜风中得到证实。在活动性白癜风病变中，表达HSP70受体Lox-1的PDC主要发现于表达HSP70的角质形成细胞附近 [6] 。此外，外源性HSP70可以直接激活pDC并诱导IFN-产生，白癜风患者皮损周围皮肤中DC的浸润和IFN-水平的增加就证明了这一点 [6] 。然而，最近的一项研究发现，白癜风患者循环中IFN-水平降低，非节段性白癜风患者循环DC、IL-12和TNF-水平升高 [7] 。另一项研究证明了促炎细胞因子和抗炎细胞因子(IL-17A、IL-10和IL-12)在稳定期和活动期白癜风患者中均由DC产生 [7] 。研究发现活动性白癜风患者的外周血单核细胞(PBMC)和皮肤中促炎性DC (CD11b+CD11c+)水平高于稳定期白癜风患者 [7] 。且活动性白癜风患者的抗炎DC (CD11b+)和抗炎细胞因子IL-10水平降低，而促炎细胞因子IL-17A水平升高。这一最新数据强调了DC通过调节促炎和抗炎细胞因子在白癜风进展中的作用 [8] 。

3. 自然杀伤(NK)细胞和1型先天淋巴细胞(ILC-1)

自然杀伤(NK)细胞作为适应性免疫反应的关键启动子参与白癜风的早期发展。NK细胞与1型先天淋巴细胞(ILC-1)一起属于先天淋巴细胞，构成抵御感染触发因素和肿瘤细胞的第一道防线 [9] 。此外，NK细胞具有细胞毒性和调节功能，能够通过激活受体识别和破坏暴露于应激的细胞，或通过抑制性受体限制免疫反应 [10] 。此前的研究发现，白癜风患者的循环NK细胞水平升高。然而，直到最近，它们在白癜风发展中的作用尚不清楚 [11] 。最近的数据表明白癜风患者病灶周围皮肤和血液中NK和ILC-1细胞的基础表达增加。此外，病灶周围皮肤中的NK细胞受体，包括自然杀伤细胞触发受体(NKTR)、杀伤细胞凝集素样受体C1 (KLRC1)、CCL20以及NK细胞相关细胞因子(如TNF和IL-15)也有所增加。这些数据与对白癜风皮肤基因转录组的首次分析一致，该分析显示与先天免疫反应相关的基因表达增加，尤其是NK细胞的功能和活性 [12] 。此外，NK细胞产生多种细胞因子和趋化因子，有助于适应性免疫细胞的招募和激活。为了应对氧化应激，以及HSP70和HMBG1等DAMP分子，NK和ILC-1会增加白癜风患者体内IFN-的产生 [13] 。此外，应激的NK和ILC-1细胞能够诱导角质形成细胞和黑素细胞产生趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11和IFN-。因此，NK细胞与ILC-1一起，通过调节黑素细胞和角质形成细胞的氧化反应，导致IFN-和趋化因子的产生，随后CD8+黑素细胞特异性T淋巴细胞浸润，在白癜风的初始阶段发挥着关键作用 [14] 。

4. 细胞毒性CD8+ T细胞

白癜风是一种复杂的免疫介导疾病，其中细胞毒性T淋巴细胞靶向黑素细胞，导致皮肤色素脱失。尽管白癜风的免疫致病机制仍未解决，但细胞毒性T淋巴细胞在该疾病的发病和临床过程中发挥着核心作用 [15] 。CD8+ T淋巴细胞浸润白癜风病灶，专门针对黑色素细胞。自身反应性CD8+ T淋巴细胞产生干扰素-γ (IFN-γ)，白癜风病变中其水平升高就证明了这一点。T细胞依赖IFN动员至外周组织涉及刺激趋化因子分泌和皮肤病变内皮细胞上粘附分子的表达。此外，IFN-刺激角质形成细胞分泌CXCL9和CXCL10，负责引导抗原特异性自身反应性CD8+ T淋巴细胞进入皮肤并诱导其效应功能 [16] 。在白癜风中观察到趋化因子CXCL9和CXCL10及其相关CXCR3受体表达增加。CXCL9和CXCL10的水平与临床活动相关，而CXCL10与疾病的严重程度相关 [17] 。CD8+ T淋巴细胞在表皮黑素细胞附近的积累构成了白癜风抗黑素细胞反应的效应阶段。在病灶中发现T淋巴细胞浸润，主要是CD8+表型，此外还有CD4+ T淋巴细胞。白癜风患者，表明CD8+ T淋巴细胞介导的抗黑素细胞反应。黑素细胞特异性抗原的刺激会导致CD8+ T淋巴细胞的激活，细胞毒性标记物如颗粒酶B、穿孔素、IFN-和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的表达增加就证明了这一点。最后，CD8+ T淋巴细胞产生增加水平的颗粒酶B、穿孔素和IFN-α，并高表达凋亡刺激片段配体(FasL)，导致黑素细胞死亡 [18] 。除了上述溶细胞分子外，最近的数据表明黑素细胞凋亡的另一种途径是通过趋化因子受体3 (CXCR3)亚型B CXCR3B。CXCR3B存在于黑素细胞表面，其配体CXCL10的结合会导致黑素细胞凋亡。当CD8+淋巴细胞存在时，这种凋亡途径会被放大 [19] 。

5. 调节性T细胞

调节性T细胞(Treg)是CD4+ T细胞，通过抑制自身反应性CD8+ T细胞来提供外周对自身抗原的耐受性。它们通过细胞间接触或通过分泌抑制性细胞因子直接抑制T细胞的效应功能 [20] 。Tregs通过CD4+、CD25+和叉头盒P3蛋白(FOXP3)的表达来区分。目前有关白癜风的文献将Treg细胞数量和功能的改变视为白癜风发生的重要因素。先前的研究表明，Treg细胞的比例发生了变化，有利于CD8+ T细胞，这可能导致抗黑素细胞CD8+ T细胞持续激活 [21] 。此外，在白癜风皮肤中，Treg表达甚至超出色素脱失范围，从而导致CD8+攻击黑素细胞。白癜风中Treg细胞的缺乏是由于白癜风患者皮肤中Treg归巢受体CCL22减少所致。有趣的是，通过将CCL22引入皮肤，可以阻止白癜风小鼠模型的色素脱失。活动性白癜风病变的Treg存在多种功能缺陷，免疫抑制细胞因子(例如TGF-β和转录因子FoxP3)的表达较低就证明了这一点 [22] 。FoxP3在细胞因子调节中发挥重要作用，因为它增加CD25和CTLA-4等免疫抑制分子的表达，同时减少T细胞激活所需的IL-2和IL-4的表达。然而，需要更多的研究来确定Tregs在白癜风中的作用以及基于调节Tregs功能的治疗策略。

6. B淋巴细胞

B淋巴细胞的作用除了T细胞介导的免疫之外，体液途径也与白癜风的免疫发病机制有关。与健康对照者相比，白癜风患者表皮中的B细胞有所增加。此外，有证据表明在白癜风患者的血清中发现了许多与疾病活动相关的黑素细胞特异性抗体。抗黑素细胞抗体的存在表明非节段性白癜风存在全身免疫激活 [22] [23] 。此外，最近的研究表明，活动性白癜风中循环记忆B细胞比例增加，幼稚B细胞水平下降，随后循环滤泡辅助T (cTfh)细胞增加。然而，还需要更多的研究来确定B细胞和白癜风体液机制的精确功能。

7. 总结与展望

自身免疫机制是白癜风发病的重要机制。白癜风的免疫学机制以细胞免疫为主，多种免疫细胞和细胞因子参与了白癜风的发病，包括固有免疫中的HSP70及其下游通路，适应性免疫中的CD8+细胞毒性T细胞及其上游γ干扰素通路、调节性T细胞、记忆性T细胞等，针对这些细胞免疫靶点的靶向免疫治疗也愈发得到人们的关注，为白癜风的治疗带来了新的突破，希望这些治疗可以早日在临床应用。

基金项目

本文受国家自然科学基金面上项目(82173406)资助。