应激性心肌病研究进展

Research Progress in Stress Cardiomyopathy

摘要: 应激性心肌病(stress cardiomyopathy, SC)，又称为Takotsubo综合征，最早于1990年由日本佐藤等人提出，是一种以急性一过性左心室收缩功能障碍为特征的疾病，好发于老年女性。其临床表现与急性心肌梗死类似，支持性和对症药物治疗仍然是主要疗法。目前其可能的病理生理机制包括交感神经系统过度刺激、中枢神经系统的结构和功能改变、儿茶酚胺分泌、炎症反应、微血管功能障碍等。虽然以前认为这是一种良性的自限性疾病，但近期的研究表明，尽管左心室射血分数恢复正常，但许多人仍然有限制性症状。近年来SC的确诊率也在不断提高，备受国内外专家关注。本文将从流行病学、触发因素、病理生理学、临床特征、诊断标准、治疗、预后方面对该病进行综述，以提高临床对SC的认识。

Abstract: Stress cardiomyopathy (SC), also known as Takotsubo syndrome, was first proposed in 1990 by Sato et al. in Japan. It is a condition characterized by acute transient left ventricular systolic dysfunction and is more common in older women. The clinical presentation is similar to that of acute myocardial infarction, and supportive and symptomatic pharmacotherapy remains the mainstay of therapy. At present, the possible pathophysiological mechanisms include sympathetic nervous system hyperstimulation, structural and functional changes of the central nervous system, catecholamine secretion, inflammatory response, and microvascular dysfunction. Although previously thought to be a benign self-limiting condition, recent studies have confirmed that many people still have limiting symptoms despite a return to normal left ventricular ejection fraction. In recent years, the diagnosis rate of SC has been increasing, and it has attracted the attention of experts at home and abroad. This article will review the epidemiology, triggers, pathophysiology, clinical features, diagnostic criteria, treatment and prognosis of SC in order to improve the clinical understanding of SC.

1. 引言

应激性心肌病(stress cardiomyopathy, SC)又称为Takotsubo综合征、心碎综合征和心尖球囊综合征，最早由日本学者佐藤及其同事(等人)于1990年提出 [1] 。其特征是以左心室为主的室壁运动异常(心尖部气球样变)伴基底部运动功能亢进 [2] 。SC与急性冠状动脉综合征有共同的特征，包括发病时的症状(如急性胸痛和呼吸困难)、心电图上心肌缺血的迹象和心脏生物标志物的升高等 [3] 。目前，SC是一种全球性的疾病，正以每年1.5%的速度增加 [4] 。近年来SC也越来越受到国内外专家的重视。本文将从流行病学、触发事件、病理生理学、临床特征等方面对SC进行综述，以提高临床医生对该病的认识。

2. 流行病学

2.1. 性别差异

SC好发于女性，尤其是≥50岁的绝经期女性 [5] 。近期的研究认为，随着女性年龄的增长，雌激素对心脏血管的保护功能下降，同时绝经后女性在交感神经过度刺激下释放大量儿茶酚胺，使其更容易发生微血管缺血和SC [6] 。男性的发病率较女性低，但总体上也呈上升的趋势，且发生心律失常、休克等不良并发症的概率更大 [6] 。

2.2. 年龄分布

SC的发病集中在53~76岁之间，女性占绝大多数，但是年轻人，甚至是儿童，也可能患此疾病 [7] 。与女性相比，男性患者的年龄普遍较小，且住院期间出现并发症(如心律失常、休克等)的发生率可能较老年人更高，这可能与其交感神经兴奋性较高有关 [7] [8] 。

3. 病因和诱发因素

目前关于SC的病因尚未完全明确，绝经后的老年女性仍然是发病的重要因素。在大多数病例系列的研究中，女性患者约占90%，55岁以后女性发生SC的风险更是增加了5倍以上 [8] 。

近年来，由于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的全球流行，SC的发病与其表现出很强的关联性，这可能与新冠导致的细胞因子风暴、交感神经反应增加和微血管功能障碍有关 [9] 。同时，为抗击大流行而采取的限制性措施所带来的心理和生理压力也可能增加SC的发病风险 [10] 。

SC在发病之前存在多种诱发因素，其中，躯体因素多见于男性患者(55%)，而情绪因素则在女性中更常见(39%) [5] 。此外，许多中枢神经系统疾病，如既往脑血管事件(39%)、神经退行性疾病(30.7%)、偏头痛(10%)、癫痫(9.5%)和脑肿瘤(5%)等，都已被确定为潜在的致病因素 [11] 。但是，没有明显诱因也不应排除对该病的诊断，由于大量可能的原因至今仍未可知，SC也可能表现为多种特征 [12] 。

4. 病理生理

4.1. 交感神经过度激活

在急性应激中，交感神经过度激活，导致儿茶酚胺超载，可引起β-肾上腺素能受体过度激活介导的心脏毒性作用；此外，交感神经的过度刺激会诱导常驻巨噬细胞的活化和心肌炎症，导致心肌纤维化和舒缩功能受损 [13] 。由于儿茶酚胺的激增，使β₂-肾上腺素能信号完成从Gs到Gi蛋白的转换(见图1)，导致进一步的心脏抑制 [14] 。相关研究表明，SC患者心肌组织中β肾上腺素能受体发生了改变(脱敏和亚型转换)，这被认为是对儿茶酚胺毒性的一种保护 [15] 。

Figure 1. Graphical summary of pathophysiological mechanisms

图1. 病理生理机制图形摘要

4.2. 微血管功能障碍

体内过量的儿茶酚胺不但能产生对心肌细胞的直接毒性作用，导致心肌细胞水肿和心内压升高，还能进一步损害心脏微血管灌注，这在心尖表型中比在心室表型中更加严重 [16] 。此外，内皮功能异常和某些高危因素增加(如糖尿病、绝经和哮喘发作等)都会导致急性微血管功能障碍的发生 [17] 。在相关患者的经皮冠状动脉造影中，发现了冠状动脉远端血管的血液流速变慢的现象(与正常人相比)，这种现象类似于“冠状动脉慢血流现象”，这表明了冠状动脉微血管痉挛的发生 [18] 。

4.3. 炎症反应

在SC患者的心内膜活检及心脏磁共振成像研究中，急性期心肌组织的炎症反应都已被发现 [19] 。儿茶酚胺可引起心肌中单核细胞和巨噬细胞的累积，释放相关炎症介质(见图1)，使心脏表现为缓慢恢复的心肌炎症 [14] [20] 。巨噬细胞介导的心肌细胞炎症反应已被超小型超顺磁性氧化铁颗粒增强MRI以及全身持续的炎症反应所证实 [21] 。全身炎症细胞因子IL-6、IL-8和CXCL1 (GROα)的增加与心肌中CD14⁺、CD16⁺单核细胞百分比增加相一致，这也突出了该病的炎症性质 [21] 。在相关患者尸检中，发现了CD68⁺细胞(巨噬细胞)的聚集，伴随巨噬细胞浸润的全心性心肌水肿的存在也进一步表明了系统性炎症可能在SC的病理过程中发挥了关键作用 [22] 。

4.4. 神经源性抑制

最近的研究表明，脑–心轴以及相关神经激素(如去甲肾上腺素和神经肽Y)的激活在SC中发挥了重要作用 [17] 。通过脑功能磁共振成像，发现SC患者的交感神经和副交感神经相关大脑连接网络均显示出静息状态下连接性的降低，证明其自主神经功能和边缘调节系统相关的中枢脑区域连接不足，这表明自主神经–边缘调节系统相关脑区的低连通性(或低整合性)，这可能在SC的病理生理中发挥了重要作用 [23] 。

4.5. 甲状腺功能异常

在垂体卒中合并SC的首次病例报道中，发现了其甲状腺功能的异常 [24] 。德国一项为期两年的实验中，发现SC患者的FT₄浓度显著高于对照组或ACS患者，这表明甲状腺功能异常与SC之间可能存在某种关联 [25] 。

目前其中的机制尚未完全明确。这可能与甲状腺激素通过刺激心肌细胞中β-肾上腺素能受体的表达来增强儿茶酚胺在心肌组织中的作用有关；同时，β肾上腺素能受体又能够刺激包括2型脱碘酶(DIO2)在内的多个基因的表达，使T₄转化为更为活跃的T₃和3，5-T₂，使得甲状腺激素与儿茶酚胺之间形成了一个正反馈回路(见图1)，最终启动了向SC的转变 [25] 。

4.6. 钙代谢异常

在首次利用锰增强磁共振成像检测SC患者心肌细胞生理异常的实验中，研究人员发现其钙调节蛋白，如受磷蛋白、肌浆网钙–腺苷三磷酸酶和肌脂蛋白均发生了显著的变化，这可能是导致心室功能异常的原因 [26] 。

心肌细胞钙处理的长期异常对于SC有着重要的意义。首先，这些发现有助于解释那些左室射血分数恢复后仍抱怨存在持续性症状和运动耐力降低的现象 [27] 。这也解释了为什么左西孟坦可以改善SC急性期的心源性休克，因为它增加了心肌钙与肌钙蛋白C的结合 [26] 。虽然这是一个重要的基本机制的观察，但是现在还无法确定这些变化是导致SC的结果还是原因，这还需要进一步研究。

5. 临床特征

5.1. 临床表现

SC症状类似于急性心肌梗死(Myocardial Infarction, MI)，包括胸痛、呼吸困难、心慌、晕厥或休克等，并且常伴有心电图异常(ST段抬高)、肌钙蛋白水平升高和左心室壁运动异常等 [28] 。然而，与急性冠脉综合征(ACS)不同的是，SC患者并没有发生冠状动脉的阻塞，二者在治疗上也具有差别 [20] 。

5.2. 生物学指标

SC患者的血清心钠素(BNP、NT-pro-BNP)几乎总是升高的(见表1)，其升高水平与室壁运动异常程度相关，通常大于ACS，且释放非常广泛和持久 [18] [29] 。此外，常存在cTn (肌钙蛋白)水平的短暂升高(>95%的病例)，但观察到的cTn峰值是温和的 [18] ，并与大面积的心电图改变或左心室功能障碍不成比例 [30] 。

Table 1. InterTAK diagnostic criteria

表1. InterTAK诊断标准

5.3. 心电图

ST段抬高是常见的(44%)，其范围通常跨越侧壁和胸前导联，超出了单个冠状动脉分布的范围；<10%的患者出现ST段压低，12~24小时后，通常观察到典型的深部、对称的T波倒置和QTc的延长(见表2) [31] 。校正的QT间期延长而无病理性Q波是其典型心电图改变 [29] 。

Table 2. InterTAK diagnostic scoring system

表2. InterTAK诊断评分系统，该系统是与ACS对比中得出的 [36]

评分 ≥ 50分的患者诊断为SC特异性为95%，评分 ≤ 31分的患者诊断为ACS特异性为95%。

5.4. 超声心动图

在经典的心尖部气球样变的患者中，可观察到包括前壁、侧壁、间隔壁和下壁的心尖部及左心室中部节段的运动障碍(见表1)，以及伴随的基底段功能亢进 [32] 。超声心动图通常还表现左室射血分数(LVEF)的降低，且严重程度不一，大多数情况下随着心肌顿抑的解决而恢复 [33] 。

5.5. 心脏磁共振成像

SC患者的心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance, CMR)和延迟钆增强检查常提示无心肌纤维化和梗死，并且CMR能更好的评估室壁运动异常的程度 [34] 。此外，CMR出乎意料的发现了大量右心室受累的患者，即双心室气球样变 [22] 。

5.6. 左心室造影

目前冠状动脉造影和左心室造影是诊断或排除SC的金标准诊断方法 [29] 。典型的左心室造影(前后位)常显示心尖部气球样变，伴有心室中段运动减弱和基底节运动亢进 [35] 。但这种侵入性操作在合并有多种并发症(如肾衰竭、感染、神经系统疾病、恶性肿瘤和严重衰弱等)的老年及年轻患者中较少实施 [29] 。

6. 诊断标准

目前对于SC已经提出了多种诊断标准，其中最常用的是国际Takotsubo诊断标准(InterTAK) [32] 。

7. 治疗

7.1. 一般治疗

由于SC在临床上难以与ACS区分开，因此首次就诊时常接受基于指南的ACS治疗，特别是阿司匹林、肝素的使用；此外，心电图监测也是必不可少的，因为QT间期延长可能引发恶性室性心律失常(尖端扭转型室性心动过速)和房室传导阻滞，可危及患者生命 [37] 。

7.2. 恢复正常心室功能

在没有左心室流出道梗阻(LVOTO)的情况下，可以使用正性肌力药物(如多巴酚丁胺或米力农)来增加心输出量，去甲肾上腺素和血管加压素等可用作为二线药物使用 [32] 。最近，有人建议使用Ca²⁺增敏剂左西孟旦作为替代儿茶酚胺的正性肌力药物，来增加LVEF，可使脑钠肽恢复正常的时间缩短30%以上，降低约20%住院时长 [38] 。

7.3. 缓解左心室流出道梗阻

在SC伴有复杂性LVOTO和心源性休克的情况下，应避免使用β受体阻滞剂，已推荐使用伊伐布雷定代替β受体阻滞剂 [39] 。此外，存在LVOTO的情况下给予硝酸甘油会加重心室压力梯度，应尽量避免使用 [37] 。

7.4. 缓解急性心力衰竭

可考虑使用尽可能低剂量的血管加压药(即去氧肾上腺素、去甲肾上腺素或加压素)作为临时药物增加心输出量 [28] 。对于急性休克的患者可考虑行主动脉球囊反搏术 [28] 。若患者合并急性肺水肿，应静脉注射利尿剂和硝酸盐治疗 [40] 。

7.5. 抗凝治疗

严重的左心室功能不全(LVEF < 30%)伴心尖部气球样扩张可导致左心室血栓和随后全身性栓塞的风险 [39] 。与其他心血管疾病一样，可以使用肝素、维生素K拮抗剂、阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂(如氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)或新型口服抗凝剂来抗凝治疗 [41] 。出院后是否口服抗凝或抗血小板药物则可根据个体情况考虑。

8. 预后

SC最初被认为是一种良性疾病，因为大多数患者的LVEF能在短中期内恢复，然而，再过去的10年中，多个大型多中心研究表明SC的短期和长期预后恐不如先前认为的那样乐观 [42] 。约60%的患者至少出现1种并发症，27%的患者至少出现2种并发症，其中，不良心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)发生率约为18%，全因死亡率为5% [43] 。

9. 展望

近年来，随着医学技术的进步，SC的确诊率也在不断提高，但是目前中国医生对于该病的认识仍然较为匮乏，进行不同地域差异化治疗更缺少大样本的荟萃分析提供支持。鉴于目前的研究，应进一步探索SC的发病机制及其背后可能的治疗手段，以期尽早诊断及治疗。

基金项目

济宁医学院附属医院“主诊医师团队专项临床研究计划”(ZZTD-MS)。

NOTES

^*通讯作者。