1. 引言
抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体脑炎是近年来新认识的一种自身免疫性脑炎,于2007年由Dalmau等 [1] 首次报道,是自身免疫性脑炎中最常见的类型。它发病的主要机制是各种原因导致的机体产生抗NMDA受体抗体,脑脊液中的抗NMDA受体抗体与神经元细胞膜表面的NMDA受体相结合,从而引起一系列临床症状。文献报道 [2],抗NMDA受体脑炎中约30%~40%的病人合并肿瘤,多数为良性畸胎瘤,但仍然有大约5%的病人合并恶性肿瘤,对于合并恶性肿瘤的病人来说,合并恶性畸胎瘤者预后好,而合并其他恶性肿瘤者往往预后较差 [3]。因此,对于病症复杂的病人,要坚持批判性思维,追根溯源,刨根问底 [4]。本文通过分析1例卵巢未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎病例,总结诊疗过程中的经验,为后期抗NMDA受体脑炎诊断提供参考。该病例报道已经过患者知情同意,并符合伦理学要求。
2. 临床资料
患者女性,17岁。因“发热1月,精神状态异常7天,盆腔包块5天”于2018年6月25日初次入院。患者既往体健,月经规律。患者入院前1个月出现类似“感冒”症状,体温37℃左右,曾反复用药治疗,效果不佳;入院前1周突发意识不清,躁动不安,丧失自主交流能力,大、小便不能控制,于精神病院就诊,诊断为“癔症”,应用“奥氮平”等药物治疗,烦躁等症状控制可,其余较差;入院前5天至我院神经内科就诊,拟诊为“病毒性脑炎”,完善颅脑核磁、脑脊液常规、脑电图及脑脊液自身免疫性脑炎抗体筛查,同时用药治疗,效果不佳。于我院神经内科就诊及治疗期间,神经内科医生发现患者腹部膨隆,考虑可能存在肿瘤。查体:体温37.8℃,其余生命体征正常。腹部查体:下腹部可触及直径约20 cm包块,活动度好,无压痛。辅助检查:颅脑MR及脑脊液常规检测未见明显异常,妇科彩超(见图1)提示:盆、腹腔内见囊实性包块,估测大小约23 cm × 20 cm,至脐上2 cm,内见乳头状及斑片状高回声,CDFI:实性部分见点状血流信号。腹部及盆腔CT检查(见图2)提示:卵巢占位性病变,考虑卵巢肿瘤可能性大。脑脊液自身免疫性脑炎抗体筛查(见图3)示:抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体抗体IgG阳性(1:32)。肿瘤标记物筛查异常者有:AFP:20.13 ng/ml,CA125:96.8 U/ml,CA19-9:51.74 U/ml。初步诊断:1) 盆腔包块性质待诊;2) 抗NMDA受体脑炎。患者入院病情逐渐加重,生活不能自理且反复发作癫痫。于2018年6月28日行剖腹探查术,术中见(见图4):盆、腹腔内见巨大肿物,直径约20 cm,呈多房,内见淡黄色液体、毛发及骨性成分。左侧输卵管拉长,左盆腔内见淡黄色液体约100 ml。术后于神经内科(自2018年6月29日开始)进行激素冲击及丙种球蛋白治疗,患者病情逐渐好转,体温恢复正常,神志清楚,可简单交流,大、小便可自理。激素减量并改口服维持治疗。术后石蜡病理示:(左侧卵巢肿瘤)未成熟型畸胎瘤(G2级),2号切片免疫组化示:p53 (−),IDH1 (−),ATRX (+),Ki-67 (+, 1%);9号切片免疫组化示:NSE部分(+),Syn部分(+),CKpan部分(+),Ki-67热点区(+, 10%)。遂于2018年7月中旬至2018年11月中旬,患者于我科共完成BEP方案化疗6个疗程,患者自2018年8月开始回到课堂继续学习。同年12月停用相关药物治疗。患者定期检查,随访至投稿日,患者精神状况良好,学习生活正常,各项检查指标均在正常范围内。
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Figure 1. Preoperative gynaecological ultrasound image
图1. 术前妇科彩超图像
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Figure 2. Preoperative pelvic CT images (The arrow shows the site of ovarian mass)
图2. 术前盆腔CT图像(箭头所示为卵巢占位病变部位)
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Figure 3. Preoperative screening of antibody against cerebrospinal fluid autoimmune encephalitis (Anti-NMDA type antibody IgG 1:32)
图3. 术前脑脊液自身免疫性脑炎抗体筛查(抗NMDA型抗体IgG 1:32)
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Figure 4. Intraoperative exploration of the tumor
图4. 术中探查所示肿瘤情况
3. 讨论
抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体脑炎是近年来新认识的一种自身免疫性脑炎,于2007年由Dalmau等 [1] 首次报道,是自身免疫性脑炎中最常见的类型。它发病的主要机制是各种原因导致的机体产生抗NMDA受体抗体,脑脊液中的抗NMDA受体抗体与神经元细胞膜表面的NMDA受体相结合,从而引起一系列临床症状。导致这种自身免疫性脑炎的启动因素尚不明确,可能与肿瘤、感染、遗传因素、创伤以及其他未知因素等有关 [5]。文献报道 [2],抗NMDA受体脑炎中约30%~40%的病人合并肿瘤,多数为良性畸胎瘤,但仍然有大约5%的病人合并恶性肿瘤。然而,对于合并恶性肿瘤的病人,合并恶性畸胎瘤者预后好,合并其他恶性肿瘤者往往预后较差 [3]。在年轻女性患者中,认为肿瘤尤其是畸胎瘤仍是其主要病因及诱发因素。本例患者在术后切除卵巢肿瘤后病情迅速缓解。
该病的临床表现多样且易于与病毒性脑炎、精神疾病、癫痫等疾病相混淆。有时同时合并畸胎瘤或其他肿瘤,所以,认识该病的临床表现及特征对于精神科、神经科、急诊科、妇科及肿瘤科医生快速、准确地诊断及及时治疗至关重要。该病的临床表现主要有8大症候群 [6]:精神行为异常、癫痫、运动功能障碍、记忆障碍、语言障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍、中央通气功能障碍。本例中患者具备以上6个症候群。
近期,关于抗NMDA受体脑炎的诊断标准由Graus等制定 [7],此诊断标准建立在临床表现、相应的实验室检查并排除其他疾病的基础上,此三项标准必须同时具备才能够诊断。关于诊断标准中的临床表现:必须在3个月内出现4个临床症候群及以上或出现3个临床症候群同时存在畸胎瘤。关于诊断标准中的实验室检查:脑电图及脑脊液异常。对于抗NMDA受体脑炎的诊断,患者脑脊液中抗NMDA受体抗体检测的敏感性和特异性都是极高的,但是血液中抗NMDA受体抗体可以阳性也可以阴性 [8]。本例患者脑脊液中抗NMDA受体抗体滴度为1:32,故考虑为抗NMDA受体脑炎。
对于卵巢未成熟型畸胎瘤,无特异性肿瘤标记物。神经元特异性烯醇化酶(NSE)特异性定位于神经和神经内分泌细胞,而未成熟畸胎瘤所含的未分化组织中以神经组织最为常见。本例患者术后病理提示肿瘤内见大量神经胶质成分,免疫组化:NSE部分(+)。患者术前未行血清NSE的检测,术后检测时均在正常范围内。那么对于卵巢未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎患者,NSE的检查可否作为一个肿瘤标记物呢?Baozhu Liu等 [9] 的研究表明,抗NMDA受体脑炎患者脑脊液中的NSE水平会升高,且可能与预后相关。但是至今,尚无血清NSE水平与此类疾病关系的报道。
肿瘤合并抗NMDA受体脑炎患者的治疗,除了神经内科对于抗NMDA受体脑炎的标准免疫治疗外,合并肿瘤者,尽早地切除肿瘤有利于患者的康复。戴毅 [10] 等人发现,卵巢畸胎瘤的切除与抗NMDA脑炎的复发率降低明显相关。Dalmau [11] 等报道,大约75%的抗NMDA受体脑炎病人都能够完全康复或仅遗留很少的功能障碍,但是其余病人病情加重或死亡。未成熟型畸胎瘤分级为G1者术后无需补充化疗,其余均应补充BEP方案的化疗。虽然未成熟畸胎瘤为恶性肿瘤,但是研究发现,与合并成熟型畸胎瘤的患者相比,二者预后无显著差别 [3]。也有文献报道 [12],在治疗后随访过程中症状复发再发现畸胎瘤者,手术切除利于病情恢复;也有些病人,免疫治疗效果不佳,会从切除外观正常的卵巢而获益。
综上所述,女性畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎已不再是一种罕见的疾病,但未成熟畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎相对少见,尽早的识别该病,积极的妇科手术和规范的免疫治疗是疾病治愈的关键。本病虽然危重,但却是一种可以治愈的疾病,治疗后仍有复发的可能,建议密切随诊至少2年以上。