4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶的合成与分析

Synthesis and Analysis of 4-Methyl-2-[(3,5-Dimethyl-4-Methoxy-2-Pyridine)Methylmercapto]-Pyrimidine

摘要: 以2-巯基-4-甲基嘧啶盐酸盐为原料，与2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐、甲醇钠反应，合成4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶。并通过¹H NMR、FT-IR表征手段，对产物4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶进行谱学分析。

Abstract: 4-Methyl-2-[(3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridine)methylmercapto]-pyrimidine was efficiently synthesized by reaction of 2-mercapto-4-methylpyrimidine hydrochloride and 2-chloromethyl-3,5- dimethyl-4-methoxypyridine hydrochloride in the presence of sodium methoxide. The product was well characterized by ¹H NMR and FT-IR spectroscopies.

1. 引言

吡啶衍生物作为重要的含氮杂环化合物，具有很多重要的特点，其中之一就是具有良好的生物活性，因而在医药、农药及其他化工产品中占据着相对重要的地位 [1] 。随着人们对吡啶衍生物的开发生产，大量多甲基吡啶被作为副产物分离出来 [2] 。这些副产物不但不能创造其应有的经济效益，还为企业对这些产品的存储和环境保护带来沉重的负担。在对质子泵抑制剂做了深入研究之后，发现此类药物发挥作用的核心结构与嘧啶衍生物取代的吡啶基亚砜化合物高度相似。用嘧啶类化合物 [3] 替代现有质子泵抑制剂中的苯并咪唑化合物，而且嘧啶类化合物广泛存在于人体中 [4] ，具有更明显的生物活性，所以嘧啶衍生物取代的吡啶基亚砜化合物从理论上也明显具备了发挥质子泵抑制剂的潜力。嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点，因此嘧啶化合物的分子设计、合成与生物活性研究仍然在杂环化合物研究领域中处于十分重要的地位 [5] 。该文章以此为出发点，用巯基嘧啶衍生物取代拉唑类药物结构中的苯并咪唑衍生物。基于此类新颖的化合物与拉唑类药物结构的相似性以及具备相同的有效基团，因此有非常大的希望能从中筛选出比现有质子泵抑制剂有更好疗效和更低毒副作用的药物活性分子。

2. 实验部分

2.1. 红外检测

选用Nicolet 6700傅立叶红外光谱仪，美国Nicolet公司生产，KBr压片。取适量的4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶标样，已烘干后的溴化钾。待仪器运行稳定后，溴化钾作为空白样，然后测含有4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶样品的溴化钾，分析样品的红外光谱。

2.2. 核磁检测

选用Bruker Avance II 400 MHz核磁共振波谱仪，瑞士Bruker公司生产。采用氘代氯仿(CDCl₃)作溶剂，TMS为内标，溶解4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶，分析样品的¹H NMR图谱。

2.3. 4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶的合成

将0.342 g (2.1 mmol) 2-巯基-4-甲基嘧啶盐酸盐溶于2 mL甲醇中，滴加0.2 g甲醇钠与3 mL甲醇的溶液，接着滴加0.444 g (2 mmol) 2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的5 mL甲醇溶液，回流3 h，减压蒸干甲醇，加少量水溶解，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干得到4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶的硫醚中间体0.456 g，产率83.4%。具体反应方程式如下所示。

3. 结果与讨论

3.1. 4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶的¹H NMR图谱

从图1中可看出，¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm)：2.19 (s, 3H, -CH₃ in pyrimidine)，2.30 (s, 3H, -CH ₃in py)，2.41 (s, 3H, -CH ₃in py)，3.72 (s, 3H, -OCH₃)，4.56 (s, 2H, -CH₂S-)，6.79 (s, 1H, H in pyrimidine)，8.16 (s, 1H, Hpyrimidine)，8.33 (s, 1H, H in py)。

3.2. 4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶的FT-IR图谱

从图2中可看出，波长λ = 3428.64 cm⁻¹处是吡啶环上N-H的伸缩振动吸收峰；λ = 2941.58 cm⁻¹是巯基嘧啶上的N-H的伸缩振动吸收峰；λ = 830.18 cm⁻¹处，是(-CH₂-S-)C-S键的伸缩振动吸收峰。

Figure 1. ¹H NMRof 4-Methyl-2-[(3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridine)methylmercapto]-pyrimidine

图1. 4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶¹H NMR谱图

Figure 2. FT-IR of 4-Methyl-2-[(3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridine)methylmercapto]-pyrimidine

图2. 4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶FT-IR图谱

4. 总结

本文用2-巯基-4-甲基嘧啶盐酸盐与2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐反应，合成了4-甲基- 2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶。并通过¹H NMR和FT-IR两种表征手段，确定了4-甲基- 2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶的结构。根据质子泵抑制机理，4-甲基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-嘧啶也具有质子泵抑制剂的活性基团，用嘧啶类化合物替代苯并咪唑化合物，质子泵抑制剂具有更明显的生物活性，且原料均简单易得，价格低廉，在工业化生产时，能够大大的降低生产成本。

基金项目

国家自然科学基金(21372007)。

NOTES

^*通讯作者。