鸢尾素在妇产科疾病中的研究进展

Research Progress of Irisin in Obstetrics and Gynecology Diseases

摘要: 鸢尾素(irisin)最初是在骨骼肌中发现的、由运动诱导产生的细胞因子，具有使白色脂肪棕色变，调节能量代谢，改善胰岛素抵抗等作用。近年来相关研究显示，irisin广泛分布于身体各组织中，且与妇产科疾病关系密切，充分了解irisin在妇产科疾病中的相关作用可能为疾病的早期诊断及临床治疗提供新的靶点。因此本文就irisin与妇产科疾病的相关研究进展进行综述。

Abstract: Irisin is a cytokine that is originally found in skeletal muscle and is induced by exercise. It has the effects of browning white fat, regulating energy metabolism, and improving insulin resistance. Relevant studies in recent years have shown that irisin is widely distributed in various tissues of the body and is closely related to obstetrics and gynecology diseases. A full understanding of the relevant role of irisin in obstetrics and gynecology diseases may provide new targets for early diagnosis and clinical treatment of diseases. Therefore, this article reviews the research progress of irisin and obstetrics and gynecology diseases.

1. 前言

Irisin是2012年由Bostrom等人 [1] 发现的一种由运动诱导产生的激素，能够增加解偶联蛋白-1 (uncoupling protein-1, UCP-1)的表达，使白色脂肪棕色变，导致生热和能量消耗增加，从而发挥调节能量代谢的作用，并能减轻肥胖，改善胰岛素抵抗、提高葡萄糖耐量等 [2]。最新研究发现，irisin在体内分布广泛，并参与多种代谢疾病的发生和发展，如肥胖、心血管疾病、T2DM、非酒精性脂肪肝、代谢性骨病以及恶性肿瘤。随后，irisin被当作代谢相关疾病诊断和治疗的潜在靶点来进行研究，并被认为是各种代谢性疾病的潜在治疗剂。在妇产科疾病中，众多疾病的发生发展均与机体代谢紊乱相关，因此充分了解irisin在妇产科相关疾病的研究进展，将有利于相关irisin制剂的药物研发及临床应用。

2. Irisin的生物学特性

Irisin是一种N-糖基化蛋白，由I型跨膜蛋白III型纤连蛋白结构域5 (fibronectin type III domain-containing 5, FNDC5)在激活的过氧化物酶体增殖受体γ辅激活因子1-α (peroxisome proliferators activated receptor γ coactivator 1-alpha, PGC1-α)作用下，经蛋白酶水解第30个和第142个氨基酸位点加工修饰而成 [1] [3]。irisin由112个氨基酸组成，分子量为12KD，人和小鼠中irisin的氨基酸序列同源性高达100% [4]。尽管irisin最初是在骨骼肌中发现的，但后来证明其在人体的绝大部分组织、器官及体液中均有表达，如心肌、脂肪组织、肝、肾、脑、卵巢、组织液、分泌腺等，表明其具有广泛的生理功能 [2] [5] [6] [7]。irisin可以与包括脂肪细胞在内的多种细胞的受体相结合，发挥不同的作用。

3. Irisin与产科疾病的关系

3.1. 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)为孕期发生的葡萄糖不耐受，导致妊娠期间的高血糖，严重危害孕妇和胎儿的健康。GDM的孕妇患不良妊娠结局的风险较高，易发生自然流产、胎儿宫内窘迫、胎膜早破、巨大儿、新生儿呼吸窘迫综合征等 [8]。现普遍认为，GDM的发病机制主要与妊娠期间拮抗胰岛素样物质增加所致，如肿瘤坏死因子、雌孕激素、胎盘生乳素等，导致妊娠期间的胰岛素抵抗，诱发GDM。

近年来的国内外研究表明，irisin可以改善胰岛素抵抗，提高葡萄糖耐量，为GDM的保护因素。Cui [9] 等人在一项包含3563名研究对象的Mate分析中发现，GDM患者的血清Irisin水平较正常妊娠者低，产后母亲血清和新生儿脐血中irisin的含量没有差异。这与Kuzmicki [10] 等人的研究结果一致。在一项关于孕早期irisin水平与糖脂代谢和GDM风险分析的研究中发现，GDM患者的irisin水平低于无GDM组，且irisin水平与HbA1c呈负相关，与HDL-C呈正相关，并证实孕早期孕妇体内低irisin水平是发生GDM的独立危险因素 [11]。在GDM患者中循环irisin水平的降低被认为是糖尿病前期状态或代谢综合征的短暂暴露，其特征是巨大的胰岛素抵抗和β细胞代偿不足 [12] [13] [14]。另有文献报道，irisin水平在整个妊娠期间升高而GDM孕妇的增加幅度较低 [15]。妊娠期间循环irisin上调被认为是补偿胰岛素抵抗增加的适应性反应，维持能量储存和消耗平衡从而限制了不良代谢作用。综上，irisin作为一种保护因素可能参与了GDM的发生发展并具有作为GDM预测的新生物标志物的潜力。

3.2. 子痫前期

子痫前期(preeclampsia, PE)是妊娠期特有的疾病，其特征是妊娠20周后新出现的高血压和蛋白尿伴或不伴各系统损害 [16]。PE的发病机制主要与子宫螺旋小动脉重铸不足、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞受损、氧化应激和胰岛素抵抗等相关，一些公认的因素会大大增加该疾病的风险，包括糖尿病、慢性高血压、高脂血症和肥胖等。当前的研究表明，低水平的血清irisin水平可能与子痫前期或胎盘异常的发病机制有关。

据报道，在孕晚期，与健康孕妇相比，PE孕妇的血清irisin水平低较低，且PE孕妇所分娩的新生儿脐血中Irisin水平低于无PE的孕妇所分娩的新生儿 [17] [18]。Zhang [19] 等人研究表明，PE患者的血清irisin水平与收缩压和舒张压呈负相关，但胎盘中irisin前体FNDC5蛋白的表达上调，且与收缩压和尿蛋白水平呈正相关。血清irisin和胎盘irisin前体表达的差异可能与胎盘或其他irisin分泌组织的分泌减少，胎盘功能障碍及转运不足有关。目前国内外有关irisin与PE的文献报道较少，还需要大量研究来进一步探讨两者之间的具体关系。

3.3. 妊娠期甲状腺功能减退

妊娠期甲状腺功能减退包括临床甲减和亚临床甲减。妊娠期甲减可以引起胰岛素抵抗、胎盘早剥、心力衰竭、胎儿生长受限及智力发育障碍等母婴并发症。研究表明 [20]，妊娠期甲状腺功能减退患者irisin水平高于正常妊娠孕妇。与低irisin妊娠期甲减孕妇相比，高irisin甲减孕妇的BMI指数、TSH、TPO-Ab水平较高，FT4水平低。即irisin与TSH水平正相关，与FT4水平负相关，且在高irisin妊娠甲减孕妇中产后出血、新生儿低体重、新生儿呼吸窘迫综合征等并发症发生率较高，irisin在妊娠期甲减患者中高表达可能是由于TSH升高引起的脂肪组织增加导致irisin合成与释放增加，且随着机体代谢功能改变而代偿升高。血清irisin水平可反映妊娠期甲减患者病情严重程度并可能与妊娠不良结局的发生有关。

3.4. 妊娠期肝内胆汁淤积症

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是妊娠中晚期特有的疾病，表现为皮肤瘙痒、血清胆汁酸升高等 [21]。目前该疾病病因尚不清。Chen [22] [23] 等通过对211名孕妇血清和新生儿脐静脉血irisin浓度横断面研究及对孕妇胎盘的免疫组化和氧化应激研究中发现ICP孕妇血清和新生儿脐血irisin水平高于正常孕妇，且血清irisin在最佳界值989.168 pg/ml可预测ICP，但敏感度和特异度不高；同时发现ICP孕妇胎盘irisin高表达，并且随着ICP严重程度的提高，母体胎儿界面的氧化应激反应也增加，研究者推测irisin的增加可以减轻机体的损伤，减轻氧化应激并起到保护作用。Kirbas [24] 等人的研究则认为孕妇血清irisin水平 ≥ 908.875 pg/ml时，ICP的风险增加了16.9倍，即irisin识别ICP的最佳临界点为908.875 pg/ml，敏感性和特异性为72.5%和86.8%。两者研究浓度的差异可能与种族血统对血清irisin浓度的影响有关。有学者认为ICP孕妇胎儿出生体重下降可能与增加的irisin在能量和脂肪代谢方面的作用有关 [25]。但目前的研究很难推断高irisin水平是ICP的原因还是结果，irisin的作用也可能是一种适应性或代偿性反应，以预防和改善ICP的代谢紊乱特征。

4. Irisin与妇科疾病的关系

4.1. 多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是妇科常见的一种代谢功能紊乱性疾病，以雄激素过多、持续无排卵和血脂异常等代谢异常为特征，并常伴有肥胖和胰岛素抵抗。目前有关irisin与PCOS的研究中，大部分研究表明PCOS患者的血清irisin水平比健康对照组高 [26] - [37]，仅有少数研究显示PCOS患者的血清irisin水平低于健康对照组 [38] [39] 或者两者无差异 [40]。研究表明 [31]，PCOS患者用二甲双胍治疗6个月后，随着患者胰岛素抵抗的改善，irisin水平显著降低。PCOS患者体内血清irisin水平增加的机制尚不清，有学者推测增加的irisin为了克服PCOS的代谢紊乱和增加胰岛素敏感性，为机体的保护性反馈机制。Li [41] 等人进一步发现游离雄激素指数(FAI)高的PCOS女性的Irisin循环水平显着高于FAI低的PCOS女性和对照组(203.00 ± 83.60 vs. 174.50 ± 61.20和157.0 ± 58.8 μg/L)。与T2DM、GDM患者体内irisin水平的表达差异表明，PCOS患者体内irisin水平升高可能不完全是由于胰岛素抵抗引起，特征性高雄激素血症可能是导致Irisin水平升高的另一重要决定因素。Bousmpoula等 [32] 研究表明PCOS患者的血清和卵泡液irisin水平升高，并且与体重指数(BMI)和血脂异常正相关。PCOS女性irisin和BMI之间的正相关也可能反映了irisin水平的补偿性增加，以抵消对irisin不断增加的需求即irisin“耐受”或“抵抗”，并防止胰岛素抵抗的发展，而在完全发展的胰岛素抵抗和代谢综合征如T2DM状态下，irisin水平可能较低，这反映了较高的irisin无法进行补偿 [31]。目前研究结果存在的差异可能是由于研究规模，研究人群的临床特征差异，包括肥胖或苗条的程度，血糖水平，某些药物，其他疾病和并发症，以及所使用的测定方法的不同导致上述研究的差异。机体是一个纷繁复杂的整体，需要进行大量的研究以阐明irisin在PCOS患者中的具体作用机制。

4.2. 妇科肿瘤

肿瘤是一种多因素参与导致机体各系统功能平衡紊乱的代谢性疾病。肿瘤细胞以其独特的糖、脂、氨基酸及能量代谢满足自身快速生长需要，导致机体内分泌及代谢异常。大量研究表明，irisin在乳腺癌、肝癌、胰腺癌、骨肉瘤、肺癌等多种恶性肿瘤的发生发展中起到关键作用。Kuloglu [42] 等人通过免疫组化发现，与卵巢良性肿瘤相比，卵巢粘液癌、子宫内膜样癌中irisin免疫反应性增加；与增殖期子宫内膜相比，单纯子宫内膜增生、复杂的非典型子宫内膜增生中irisin免疫反应性增加；从宫颈非角化鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌获得的切片显示irisin免疫反应性增强。程亚玉等人 [43] 通过对宫颈癌患者血清和肿瘤组织中irisin表达的研究发现，Irisin在宫颈癌患者血清及肿瘤组织中的表达均较正常对照组高，且与临床病理参数相关，肿瘤的临床分期越晚，病理分级越高，伴有淋巴结转移的宫颈鳞癌患者组织中Irisin含量增高；并通过体外实验发现，外源性给予irisin可以促进宫颈癌Hela细胞的恶性行为。另有研究通过CCK8细胞增殖实验证明外源性给予irisin可促进卵巢癌A2780细胞的增殖能力 [44]。Moon等人 [45] 发现无论是在生理(5~10 nmol/L)还是药理(50~100 nmol/L)浓度的irisin对子宫内膜癌细胞KLE和RL95-2的细胞增殖、细胞黏附和集落形成能力均无明显影响。有学者推测，癌组织中irisin免疫活性的增加可能是肿瘤患者体重减轻的原因，即irisin依赖的白色脂肪组织燃烧可能导致癌症患者的恶病质，那么在癌症患者中使用抗irisin可以防止肿瘤患者的体重减轻，这种方法可以为癌症恶病质的治疗开辟新的视野 [42]。肿瘤的发生、发展通常涉及多种信号通路、转录因子及由多种影响因素、反馈调节相互作用，目前关于irisin与妇科肿瘤的研究尚浅，还需要更深一步的研究明确irisin在体内外的确切作用及具体作用机制，为irisin的临床应用提供更有力的数据支持。

5. 结论与展望

Irisin作为一种新发现的细胞因子，自被发现以来，其与代谢相关疾病的发生发展密切相关，深入探究可为多种疾病的诊断、防治提供新的靶点。目前有关irisin与妇产科疾病的研究中，irisin在不同类型的疾病中的表达不同，发挥的作用也不尽相同，提示irisin与妇产科各类疾病之间的关系仍存有许多问题悬而未决。现有的研究中，大多数只研究了irisin在不同疾病中的表达水平及与临床指标之间的相关性，未探究其发挥作用具体机制。因此，对于irisin在妇产科各类疾病中发挥的作用及作用机制还需进一步深入研究。

基金项目

市南区科技计划项目(2020-2-019-YY)。

NOTES

通讯作者。