英夫利西单抗在炎症性肠病中的应用：现状与展望

Application of Infliximab in Inflammatory Bowel Disease: Current Status and Prospects

摘要: 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组病因及发病机制至今尚未完全清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)、克罗恩病(Crohn disease, CD)和未分类IBD (IBD-unclassified, IBD-U)，对胃肠道造成严重损害。近几年生物制剂开始广泛应用于IBD的治疗，特别是英夫利西单抗(infliximab, IFX)常用于成人及儿童IBD患者，因此在此综述中我们将重点关注IFX在IBD中的应用，并对IFX在治疗IBD领域的最新和未来发展进行概述。

Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic non-specific inflammatory bowel diseases with unknown etiology and pathogenesis. These include ulcerative colitis (UC), Crohn disease (CD), and IBD-Unclassified (IBD-U), which causes severe damage to the gastrointestinal tract. In recent years, biologics have been widely used in the treatment of IBD, especially infliximab (IFX), which is commonly used in adults and children with IBD. Therefore, in this review, we will focus on the application of IFX in IBD, and summarize the latest and future development of IFX in the treatment of IBD.

1. 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组病因及发病机制至今尚未完全清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)、克罗恩病(crohn disease, CD)和未分类IBD (IBD-unclassified, IBD-U)，对胃肠道造成严重损害。IBD出现时间较晚，因此被认为是一种相对较新的疾病，在亚洲，近几十年IBD病例数激增，这种上升的原因目前还尚未明确，可能与追求清洁和肠道微生物失调有关，基因被认为是一个次要因素，但是遗传学研究正在提供对这种疾病背后的生物学机制的洞察，也成为未来治疗IBD的目标 [1] [2] [3]。

CD可影响胃肠道的任何部分，主要累及回肠和部分大肠；UC的病变部位多位于直肠和结肠的粘膜层，症状轻重不一，严重者可危及生命 [4]。患有IBD不仅对患者的生活、工作等造成严重影响，而且炎症性肠病结直肠癌(colorectal cancer, CRC)患病风险也较高，一项大型的Mate分析表明，炎症性肠病患者患结肠癌的风险，在过去的十年中并没有下降，从1996年到今天，总的CRC发病率保持稳定，在1.1%到1.6%之间 [5]。另外与成人IBD相比，儿童IBD的疾病进展更快、更具侵袭性，并且肠道广泛受累 [6]，可出现腹痛、腹泻、体重减轻、发烧或直肠出血。除此之外，还可能导致儿科患者生长不足、青春期发育迟缓及社会心理问题。从而显示早发现早治疗的必要性 [5] [7]。近几年生物制剂开始广泛应用于IBD的治疗，特别是英夫利西单抗(infliximab, IFX)常用于成人及儿童IBD患者，因此在此综述中我们将重点关注IFX在IBD中的应用，并对IFX在治疗IBD领域的最新和未来发展进行概述。

2. 作用机制

IFX是一种特异性阻断α肿瘤坏死因子(TNF-α)的人鼠嵌合型单克隆抗体，于1998年在美国被批准上市用于CD的治疗 [8]。现已被批准用于治疗儿童和成人患者中度至重度活动性CD和UC，以及其他慢性炎症性疾病 [9]。它主要是通过其Fab (抗原结合)区直接与24-kDak跨膜形式的TNF (tmTNF)和17-kDa可溶形式的TNF (sTNF)结合，并具有功能性Fc区。通过与s/tmTNF的结合，中和sTNF和tmTNF阻断TNF受体介导的信号传导；并通过诱导Fc或tmTNF介导的效应机制，去除表达TNF的细胞，从而可以使表达TNF和干扰素-γ的细胞数量减少，进而发挥阻断炎症、促进IBD患者的粘膜愈合及改善病情的作用 [8]。

3. 适应症

IFX在我国获批的适应症包括成人及6岁以上儿童CD、瘘管性CD、成人UC [10]。

1) 成人及6岁以上儿童CD：对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性CD的成人和6岁及以上的儿童患者(特别是伴有肛瘘 [2] )，用于：a) 减轻症状和体征；b) 诱导并维持临床缓解；c) 诱导成人患者的粘膜愈合；d) 改善生活质量；e) 使成人患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素。

2) 瘘管性CD：IFX可用于：a) 减少肠–皮肤瘘管和直肠–阴道瘘管的数量，促进并维持瘘管愈合；b) 减轻症状和体征；c) 改善生活质量。

3) 成人UC：对于接受传统治疗效果不佳、不耐受或有医学禁忌的中重度活动性UC成年患者，IFX可用于：a) 减轻症状和体征；b) 诱导并维持临床缓解和粘膜愈合；c) 使患者减少或停止使用糖皮质激素。

4) 《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年，北京)》 [11] 提出对于确诊时具有预测“病情难以控制”的高危因素的CD患者，建议尽早使用IFX治疗。这些高危因素包括：a) 肛周病变(尤其是肛瘘)肛周脓肿)；b) 广泛性病变(病变累及肠段累及 > 100 cm)；c) 食管胃十二指肠病变；d) 发病年龄小；e) 首次发病即需要激素治疗。对于2个或以上高危因素的患者宜在开始治疗时就考虑给予早期积极治疗 [11]。

5) 国外有多种生物制剂用于儿童CD，但目前在国内获批用于儿童IBD临床应用的仅有IFX，尤其是伴有肛瘘的IBD患儿更适用IFX [2]。《儿童炎症性肠病诊断和治疗专家专家共识》 [12] 建议存在高危因素的患儿，即存在：a) 内镜下深溃疡；b) 充分诱导缓解治疗后仍持续为重度活动；c) 病变广泛；d) 生长迟缓(身高Z值在−2.5以下)；e) 严重骨质疏松；f) 存在狭窄或穿孔；g) 严重肛周病变等危险因素，提示患儿预后差，需早期使用生物制剂治疗 [12]。

6) 有相关文献建议儿童和青少年的急性重症UC在使用甲基强的松龙(1至1.5 mg/kg/天，分2次静脉注射，最大剂量为60 mg/天)治疗无效时，可考虑选择IFX作为维持治疗的一种选择 [2]。

7) CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗(包括充分的外科引流、抗菌药物、免疫抑制剂等)无效者。复杂肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗，建议早期应用IFX等抗TNF药物 [13]。

8) 对于CD肠切除术后复发高风险的患者，IFX早期干预有助于预防CD术后内镜和临床的复发 [14]。CD肠切除术后早期复发的危险因素包括 [14]：a) 吸烟；b) 穿透型CD；c) 肠道切除手术史；d) 肠切除组织病理可见肉芽肿；e) 伴肛周病变；f) 肠切除术后仍存在活动性肠道病变。

9) 成人中度UC，当激素和免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受时，可考虑IFX治疗；急性重度UC患者，IFX是较为有效的挽救治疗措施 [11]。

4. 禁忌症

IFX治疗前应排除以下禁忌症：1) 对IFX、其他鼠源蛋白或本品任何成份过敏的患者；2) 患有结核病或其他活动性感染(包括脓毒症、机会性感染等)的患者；3) 患有中重度心力衰竭(纽约心脏学会心功能分级III/IV级)的患者 [10]。

5. 使用方法

1) IFX的给药主要是基于体重并通过静脉给药，由于静脉给药，IFX具有直接的中央分布，具有100%的生物利用度 [15]。对于6岁以上儿童CD患者IFX按每次5 mg/kg，在第0、2、6周静脉注射作为诱导缓解方案；然后同样剂量每隔8周用药一次作为维持缓解方案。在IFX治疗前需严格除外结核、乙肝及其他感染因素。若存在脓肿、感染、结核，需充分抗感染、脓肿引流后再考虑IFX治疗 [12]。成人中重度活动性CD、瘘管性CD首次给予本品5 mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10 mg/kg。成人UC用药方法同6岁及以上儿童CD患者 [10]。

2) 原发性和继发性无反应的处理和优化治疗方案：原发性无反应是指在IFX的初始治疗中即没有临床反应。继发性无反应是指患者对IFX存在初始应答，随时间应答反应逐渐减弱。原发性和继发性无反应的常见原因包括IFX剂量不足。原发性无反应可通过CD的活动指数(Crohn’s disease activity index, CADI)或HBI评估；Mayo评分、Truwlove和Witts严重程度指数用于UC的评估。治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring, TDM)有助于原发性无反应的管理，如果不存在抗药物抗体(ADA)且药物水平低于治疗水平，则可以考虑增加药物剂量和/或缩短给药间隔；如果存在ADA且药物水平低于治疗水平，需在添加免疫调节剂的同时更换另一种抗TNF药物。继发性无反应可通过CD活动指数(Crohn’s disease activity index, CADI)进行评估，CDAI升高 > 70分且总分 > 175分或CDAI升高 ≥ 35%。当出现IFX继发性无反应时，可首先考虑增加药物剂量或缩短疗程来优化治疗方案。必要时，需考虑更换药物 [16] [17]。

6. 不良反应

1) IFX治疗期间最常见的不良事件(AEs)是急性输注反应(Acute infusion reactions, AIRs)这通常需要中断治疗，有时需要从IFX切换到阿达木单抗，严重的AEs是比较罕见的。急性输注反应(AIRs)是指在输注期间或输注后24小时内发生的反应。症状各不相同，从轻微(潮红、头晕、头痛、瘙痒、皮疹)到严重(类似过敏)不等。通常，在调整输注速度和使用抗组胺药和(或激素)后，症状会显著改善或完全消退。在严重的AIRs中，需停止输注，并根据标准的过敏反应指南进行治疗 [3] [18]。

2) 血液系统异常：1.1%~5.7%的患者可出现白细胞减少，0.5%~1.9%出现血小板减少 [16]，19%~28%出现贫血(IFX有再生障碍性贫血的散发病例报告)。如出现白细胞减少和血小板减少时，建议停用IFX。在IBD中，贫血更常见的原因是持续的疾病活动，应首先考虑疾病评估，并根据指南来控制和管理继发性贫血 [18]。

3) 皮肤反应：IFX治疗期间可出现皮肤不良反应，包括局部皮肤刺激或反应、皮肤感染率增加、牛皮癣、湿疹、痤疮和脱发。其他罕见的皮肤不良反应有间质性肉芽肿性皮炎、环状肉芽肿和结节性红斑。若局部外用药物治疗效果不明显，需考虑停用IFX [18]。

4) 自身免疫性疾病/综合征：包括阳性抗体(抗核抗体、抗双链DNA抗体)、各种系统性或器官特异性自身免疫疾病(药物诱导的系统性红斑狼疮，称为狼疮样综合征)、血管炎、抗磷脂综合征、结节病、间质性肺病、视神经炎、炎性眼病、多发性硬化症样中枢神经系统脱髓鞘和周围神经病变。一般在停药后迅速缓解。产生自身抗体者无需停药。若出现狼疮样综合征则应停药 [16] [18]。

5) 神经系统受损：脱髓鞘被认为是抗TNF治疗的并发症，一项不良事件系统回顾显示在接受过IFX治疗的患者，周围神经病变最常见的就是脱髓鞘，可发生在中枢或外周神经系统。对于在使用IFX治疗期间出现神经功能恶化和疑似脱髓鞘的患者，应停止使用IFX [18]，并寻求神经内科专家意见。

6) 感染：常见感染部位包括上呼吸道和下呼吸道、皮肤和皮下组织、泌尿道和胃肠道。严重感染(包括脓毒症、机会性感染和结核病) [10] [18]。IFX联合使用激素者在治疗过程中容易引起严重感染。故在使用IFX治疗前需严格排除感染，用药期间需警惕感染的发生，对于用药期间并发严重感染的患者需停用IFX，感染完全控制3~6个月后再继续IFX治疗 [16]。

7) 其他药物不良反应还包括乙型肝炎病毒(HBV)再激活、充血性心力衰竭(CHF)、血清病(迟发性超敏反应)、肝胆事件、淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)、白血病、Merkel细胞癌、黑色素瘤、儿童恶性肿瘤、结节病/肉瘤样反应和肠道或肛周脓肿(在克罗恩病中) [10]。

8) 在儿童IBD患者使用IFX治疗期间，最常报告的AE是贫血(24%)和轻度感染(12.7%)，尤其是呼吸道和胃肠道感染，除此之外，还有迟发性超敏反应、荨麻疹及白细胞减少等 [3] [6]。

7. 疗效监测

疗效评估指标主要包括临床疾病活动度[克罗恩疾病活动指数(Crohn’s disease activity index, CDAI)和肛周克罗恩疾病活动指数(perianal Crohn’s disease activity index, PCDAI)]、内镜下病变及其范围、粘膜愈合情况，以及血清或粪便炎症反应指标。UC可应用改良的Mayo评分系统进行疗效评价 [16] [19]。

每次使用IFX前需检查血常规、ESR、CRP、肝功能、肾功能、粪便钙卫蛋白等指标，评估生命体征和疾病活动度。首次内镜复查建议在首次给药后的第14周，以判断药物的疗效。疾病缓解后每6~12个月，根据情况对临床指标、炎症指标及内镜和影像指标进行全面评估。治疗过程至少每年进行结合风险评估(如T-SPOT、胸部影像学检查等)，高危患者可酌情缩短风险评估间隔 [16] [19]。

8. 现状与展望

IFX作为首个被批准用于IBD治疗的抗TNF药物，至今已被在临床中使用20余年。尽管现在阿达木单抗(adalimumab, ADA)、培塞利珠单抗(certolizumab-pegol, CZP)、乌司奴单抗(ustekinumab, UST)和维得利珠单抗(vedolizumab, VDZ)等新药物不断涌出，它们主要优点是有优良的安全性和低免疫原性，但由于目前这些新药物在IBD治疗中的疗效和适应症尚不确定，大多数患者仍然首选IFX治疗，因为IFX治疗后患者的粘膜愈合率较其他药物更高，复发率及并发症发生率较低 [20]。有相关文献表明在对使用IFX治疗和使用常规治疗的早期CD患者随访中，2年后无溃疡的比例分别为75%和21%，并且在随后2年的随访中使用IFX治疗的患者发生并发症或复发的可能性较小。该文献还指出在未来，预计新型皮下IFX制剂也将很快被广泛应用 [20]。一项最新的针对儿童中重度CD的多中心随机对照试验证实一线IFX (FL-IFX)治疗在实现短期临床和内镜下缓解方面明显优于常规治疗。并且该实验还指出在常规治疗升级至IFX治疗之前，持续的疾病活动或在常规治疗中在增加到使用皮质类固醇之前可以通过开始FL-IFX来预防。这种创新的治疗方法得到了患儿及其家长的广泛认同 [21]。在成人IBD患者中，生物制剂治疗周期和计划降级的概念目前正在研究中。Reenaers等人 [22]，证明在一组使用皮质类固醇激素治疗至少1年6个月后停止IFX治疗的患者中，使用IFX再治疗是有效且耐受性良好的。但是还需要更多的前瞻性对照试验来评估短暂和长期停止IFX治疗的益处和风险，并验证停药后的不良反应的预测因素。

9. 结语

尽管根据标准给药方案施用IFX被证明是有效的，但个体对治疗的反应差异很大。根据最近对成人CD进行的一项Mate分析显示，估计对抗TNF治疗失去反应的发生率为8%至71%；特别是对于IFX，效果估计为33% [23]。在儿科患者中，估计最初对IFX诱导治疗有反应的IBD患者中有20%~50%在大约1年时失去反应 [15] 对抗TNF治疗失去反应是一个具有挑战性的问题，尤其是对于儿童IBD患者。Olsen等人 [24]，报道了治疗前TNF-α与UC患者对IFX的临床和内镜之间存在的反向独立关联，并指出在低、中和高TNF-α水平组中，IFX治疗后粘膜愈合的百分比分别为82%、64%和42% [24]。全身炎症程度较高的患者可能需要更多的药物来中和过量的TNF-α，这可能导致IFX血清浓度降低、可用药物功能减少以及失去反应或治疗失败 [25]。CRP也是评估炎症活动和对IFX治疗反应的有用生物标志物，高基线CRP水平、低血清白蛋白水平对接受IFX诱导治疗的UC患者也有强烈的负面影响 [26]。在CD和UC的诱导和维持治疗期间IFX单抗暴露与临床和内镜结果之间存在明显关系，与无法检测到血清IFX的患者相比，可检测到血清IFX浓度的患者临床缓解率、内镜改善率和内镜缓解率更高，结肠切除率更低。与成人相似，血清IFX浓度与诱导治疗后儿童IBD的临床效果之间呈正相关 [15]。IFX已被证明可诱导和维持对常规疗法无反应或难治的IBD，促进儿科和成人患者的临床缓解和粘膜愈合 [15]。国外相关指南指出IFX对UC引起的难治性直肠炎也有良好的疗效；对急性重度UC的疗效也肯定，并可显著降低结肠切除率 [27]。

纵观国际进展，各类新型生物制剂不断涌现，为治疗IBD带来更多的新前景。IFX作为生物制剂的一线药物，无论对成人IBD还是儿童IBD，其疗效都是肯定的，但是关于IFX的有效性、安全性及免疫原性还需进行长期的跟踪和监测。