英夫利西单抗联合硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的临床研究进展

Clinical Research Progress of Infliximab Combined with Azathioprine in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease

摘要: 炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)是一种胃肠道的慢性炎症性疾病，其发病机制复杂，与遗传易感宿主对环境触发因素的免疫反应失调有关，具有终生复发倾向。常规用药包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等，这些药物虽然有一定的临床疗效，但是依然很难阻挡疾病的进展。生物制剂的应用为炎症性肠病的治疗带来了转机。然而，单一的生物制剂效果有限。越来越多的研究证实了生物制剂联合免疫抑制剂与单一生物制剂治疗相比在改善应答率、提高缓解率、降低炎症、促进黏膜愈合、降低输液反应等方面的优势。但两者的联合也会增加感染及恶性肿瘤的风险。本文旨在对英夫利西单抗联合硫唑嘌呤在炎症性肠病治疗中的疗效及安全性作一综述。

Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic inflammatory disease of the gastrointestinal tract that has a complex pathogenesis and is associated with dysregulated immune responses to envi-ronmental triggers in genetically susceptible hosts and has a lifelong tendency to relapse. Conven-tional drugs include 5-aminosalicylic acid, glucocorticoids, immunosuppressive agents, etc. Alt-hough these drugs have certain clinical efficacy, it is still difficult to block the progression of the disease. The use of biologics has brought a turn in the treatment of inflammatory bowel disease. However, single biologics have limited efficacy. An increasing number of studies have confirmed the advantages of biologics combined with immunosuppressive agents compared with single biologics in improving response rate, improving remission rate, reducing inflammation, promoting mucosal healing, and reducing infusion reactions. However, the combination of the two also increases the risk of infection and malignancy. The aim of this paper is to review the efficacy and safety of inflixi-mab combined with azathioprine in the treatment of inflammatory bowel disease.

1. 引言

炎症性肠病(IBD)是一组病因不明的胃肠道慢性炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC) [1]。目前，该病的发病机制尚未明确，但一系列科学研究证实，IBD的发生是个体遗传、免疫反应、肠道微生物群、外部环境等多种因素作用的结果 [2]。IBD以慢性非特异性胃肠道炎症为特征，病程中病情缓解与复发交替，严重影响了患者的身心健康 [3]。常规用药包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等，这些药物虽然有一定的临床效果，但难以阻止病情的进展 [4]。生物制剂的出现迎来了IBD治疗的新转机 [5]。然而，使用单一生物制剂疗效有限，临床上失应答的比例仍然很高，且大约仅有40%对生物制剂有应答的患者在治疗1年时仍保持临床缓解 [6]。

有证据表明，生物制剂联合免疫抑制剂治疗IBD，具有改善应答率，提高缓解率等优势 [7]。目前，抗肿瘤坏死因子-α (TNF-α)制剂作为一种生物制剂已被广泛认可用于IBD的治疗。国内、国际最新的IBD诊治指南及专家共识均对抗TNF-α制剂的应用做出明确推荐，首个用于IBD治疗的抗TNF-α制剂是英夫利西单抗(IFX) [8]。硫唑嘌呤(AZA)被认为是治疗IBD的一线免疫抑制剂 [9]。本文旨在对英夫利西单抗联合硫唑嘌呤在炎症性肠病治疗中的疗效及安全性作一综述，希望对临床工作有所帮助。

2. IFX联合AZA在IBD治疗中的疗效

2.1. 改善应答率，提高缓解率

IFX是第一个被用于临床治疗中–重度难治性IBD的生物制剂，自上市之后就明显提高了该病的临床缓解率，治疗功效得到了医疗界的普遍认可。但临床中仍有部分患者存在IFX单药治疗疗效欠佳或无效的情况，考虑与药物的失应答(Loss of response, LOR)有关。IFX失应答指的是部分IBD患者对IFX治疗反应差。对IFX起始治疗无应答即为原发性无应答；在IFX维持治疗期间复发则为继发性失应答；若患者由于某些原因停用IFX一段时间后，因病情需要再次使用IFX而出现失应答则称之为停药后再次使用失应答 [10]。有研究报道称，在使用IFX治疗的IBD患者当中，原发性无应答的患者约占30%，而继发性失应答的患者高达50% [11]。目前LOR的发病机制尚不明确，可能与血清药物谷值及IFX抗体(Antibodies to infliximab, ATI)水平有关。Seow [12] 等的研究结果显示，使用IFX治疗的患者血清中，能测得血清谷值的患者和不能测得血清谷值的患者的临床缓解率分别为69%和15%，内镜缓解率分别为76%和28%，结肠切除风险分别为55%和7%，存在统计学意义上的差异。IFX是一种免疫原性较强的IgG1单克隆人鼠嵌合抗体，能诱发机体产生抗IFX抗体(Antibodies to infliximab, ATI)。一方面，ATI能与IFX结合进而抑制IFX的生物活性，另一方面，二者结合形成的免疫复合物会加速IFX的自身清除 [13]。

AZA联合IFX治疗炎症性肠病，不论是在提高药物的谷值还是减少IFX抗体的形成方面均比IFX单药治疗炎症性肠病有优势。研究显示，使用IFX单药治疗，第30周的IFX谷值为1.6 μg/ml，与之相比，联合治疗同期IFX谷值为3.5 μg/ml (P < 0.001)，而ATI的发生率分别为14.6%与0.9%。相比于IFX单药治疗，IFX联合AZA可以提高IFX谷值，降低ATI的发生率。这可能与AZA降低了患者的免疫原性，从而减少IFX抗体的形成有关 [14]。一项随机性的双盲试验结果显示，在第16周，使用IFX与AZA联合治疗的中重度UC患者达到无皮质类固醇的缓解率为39.7%，而单独使用IFX治疗或AZA治疗的缓解率分别为22.1%与23.7% [15]。可见，与单药治疗相比，联合治疗在改善应答率，提高缓解率方面存在显著优势。

2.2. 降低炎症反应，促进黏膜愈合

作为一种病程较长而又迁延难愈的疾病，IBD反复发作会导致慢性肠道毁损。长期以来，黏膜愈合被认为是IBD治疗的最终目标之一 [16]。

IFX与硫唑嘌呤联用可以通过降低C反应蛋白(CPR)、TNF-α、白细胞介素17 (IL17)等细胞因子减少炎症损伤，进而改善肠道黏膜屏障的结构及功能，促进黏膜愈合 [13] [17]。

C-反应蛋白(CRP)是一种生物标记物，在评价IBD活动度方面有较高的价值。除此之外，CRP可以通过反馈机制正、负调节IL-6的合成，IL-6具有促进慢性炎症和破坏组织的作用，这与IBD的临床特征相符。因此，CRP可能具有一定的促炎作用 [18]。与单药治疗相比，IFX联合AZA可以通过降低CRP减轻炎症负担，阻止IFX在体内被过快清除，进而更好地发挥药效 [13]。TNF-α是以单核细胞、巨噬细胞等为主分泌的炎性细胞因子。TNF-α水平与肠道炎症的发展呈正相关。IFX作为一种TNF-α抑制剂，可以通过中和TNF-α，抑制T细胞活化、增强肠道黏膜屏障功能等多种途径发挥抑制炎症的作用 [4]。与IFX的单一治疗相比，IFX联合AZA可以减少ATI的生成，提高IFX的浓度，使IFX的抑炎效果得到明显改善和提升 [19]。IL-17是一种介导慢性炎症反应的促炎细胞因子，有研究证实，IL-17水平升高可使IBD活动性增强 [20]。郝艳萍 [17] 等人研究发现，与单独使用AZA相比，IFX联合AZA可以更有效地降低IL-17水平，进而减少肠道炎症损伤。

Panaccione, R等人的试验表明，在第16周，接受IFX与AZA联合治疗的IBD患者中有62.8%发生黏膜愈合，同期，使用IFX单独治疗的患者有54.6%发生黏膜愈合，而接受AZA单独治疗的患者仅为36.8% (P = 0.01) [15]。由此可见，与单药治疗相比，IFX联合AZA在降低炎症反应，促进肠道黏膜愈合方面有显著疗效。

2.3. 降低输液反应的发生率

虽然IFX在IBD的治疗中发挥着关键作用，但是，在治疗过程中，IFX也会因为其引起的多种不良反应而被叫停。输液反应(IR)是最常见的一种不良反应 [21]。IR的发生与IFX的鼠源性蛋白结构有关，可刺激机体产生IgE、IgM、IgG型抗体，进而诱发I、II、III型免疫反应。患者常出现皮肤瘙痒、呼吸困难、恶心、寒战、发热、头晕、头痛等症状 [22]。IFX引起的急性输液反应与ATI有关，加用免疫抑制剂可以降低患者的免疫原性和ATI的形成，进而提高IFX水平，减少此类风险的发生 [19] [23]。有研究表明，免疫抑制剂对急性输液反应具有保护作用，联合治疗减少ATI的形成在UC患者中获益最大 [24]。

2.4. 改善患者的营养状况

IBD患者病程迁延反复，肠道粘膜上皮长期受到炎症破坏，导致吸收功能下降及腹泻发生，进而导致患者出现不同程度的营养不良 [25] [26]。赵锋等 [27] 人证实，在治疗八个月后，采用IFX与AZA联合治疗的IBD患者血清白蛋白(ALB)、转铁蛋白(TRF)、前白蛋白(PA)水平分别为42.27 ± 5.16、2.85 ± 0.46、261.59 ± 45.97，而采用IFX单药治疗的IBD患者相应指标水平分别为36.95 ± 5.36、2.53 ± 0.29、232.55 ± 44.65，差异均有统计学意义(均P < 0.05)。这表明IFX联合AZA治疗IBD较单独使用IFX在营养水平方面有明显的优势。郝艳萍等 [17] 人的研究结果也证实了两药联用可使患者收益更佳。

3. IFX联合AZA在IBD治疗中的安全性

3.1. 增加恶性肿瘤风险

与使用单药相比，IFX联合AZA治疗有可能增加肿瘤的患病风险 [28]。从一项前瞻性队列研究的研究结果来看，IFX与恶性肿瘤之间并不存在显著关联 [29]。然而，有文献表明，IFX和巯嘌呤类药物的联合治疗是非霍奇金淋巴瘤和肝脾淋巴瘤的危险因素 [30]。AZA是6-巯嘌呤(6-MP)的前体药物，在体内转化为巯嘌呤而起作用 [31]。因此，有理由认为，IFX与AZA联用会增加淋巴瘤的患病风险。郭家英 [19] 等人指出，在IBD的治疗中，生物制剂联合免疫抑制剂能够使淋巴增生性疾病的发生风险增加5.28倍，风险性的增加主要归因于嘌呤类药物的应用。当前，有关AZA诱发淋巴瘤的机制研究甚少，结合已有的研究成果考虑，可能与AZA抑制免疫反应进而增加Epstein-Barr病毒(EBV)感染性有关 [32]。EB病毒是一种常见病毒，在人群中感染率可达95%，目前被认为是最具致癌性的病毒 [33]。有研究报道，EBV在IBD患者的肠道粘膜炎症区域存在较高的感染率，EBV可导致B淋巴细胞在炎症区域内扩增，从而加重了肠道黏膜的损伤，基于AZA的免疫抑制，EBV的免疫调节作用延迟了肠道粘膜炎症的消退，慢性炎症的不断刺激推进了淋巴瘤的进展 [34]。在基于暴露的分析中，单独使用免疫抑制剂(优势比 = 4.19)或与IFX联合使用(3.33)似乎与单独使用IFX (1.96)相比显着增加了恶性肿瘤的风险 [29]。对淋巴瘤发生率的敏感性分析表明，只要联合治疗的淋巴瘤发生率不超过3.9%，联合治疗收益大于风险 [35]。

3.2. 增加感染风险

目前，明确提出IFX联合AZA治疗IBD会增加感染风险的报道较少。但有研究指出，与使用TNF-α拮抗剂或免疫调节剂的单一治疗相比，联合治疗与感染的风险增加有关 [36]。IFX引起的严重感染更多见于与嘌呤类免疫抑制剂联用 [8]。联合治疗增加感染风险的机制可能为：一方面，IFX主要通过中和TNF的免疫活性来抑制机体免疫，从而使感染的机率增加 [37]。一项随访时间长达5年的前瞻性临床实践结果表明，在使用IFX的患者中，8.6%发生严重感染，6.0%改用IFX治疗的患者发生严重感染，使用常规治疗的患者为4.2%。与未接触IFX的患者相比，暴露于IFX的患者经历了统计学意义上的更高的严重感染发生率 [38]。另一方面，AZA对免疫系统的抑制增加了机体对细菌、真菌及病毒的易感性 [39]。此外，AZA的毒性不良反应还包括骨髓抑制，可表现为白细胞及血小板的显著减少，进而引起继发性的感染 [40] [41]。一项回顾性研究中发现，在经AZA治疗的IBD患者中，18.8%出现了不同程度血液系统损害(主要表现为不同程度白细胞减少)，11.7%发生了感染 [42]。此外，还有关于IBD患者在使用AZA治疗过程中出现粒细胞缺乏进而出现继发性严重肠道感染的报道 [41]。然而，对严重感染概率的敏感性分析表明，只要联合治疗的严重感染概率不超过20%，联合治疗会产生更高的效益 [35]。

4. 小结与展望

IFX是第一个被用于临床治疗中–重度难治性IBD的生物制剂，自其上市以来，IBD的临床缓解率得到了明显提高，IFX也因此在临床上广泛使用。虽然TNF-α拮抗剂可极大缓解中–重度IBD患者的症状，但在该病的治疗过程中，仍然有部分患者对其无应答或失应答。在用药过程当中出现的不良反应也会迫使临床医师不得不停药或换药治疗，大大影响了治疗的效果。近年来，多项研究发现IFX联合AZA无论是在改善临床应答率，降低炎症反应，促进黏膜愈合方面，还是降低输液反应等方面均较单药治疗有明显优势，因此，在重症感染及恶性肿瘤发病率可控范围内，联合治疗产生的利仍大于弊。但联合治疗引起的不良反应发生风险增加亦不可小觑，治疗药物的选择及剂量需根据患者的个体情况及意愿谨慎定夺。因此，为优化IBD治疗方案，明确评估联合治疗的疗效及安全性，仍然需要多中心、大样本的随机对照试验和头对头试验进行进一步的评估，推进研究进程。加强治疗监测，做到个体化、精准化治疗，力争患者收益最大化。

NOTES

^*通讯作者。