Th1/Th2相关细胞因子在不同程度宫颈病变中变化的研究进展

Research Progress on Changes of Th1/Th2 Related Cytokines in Different Degrees of Cervical Lesions

摘要: 子宫颈癌目前为我国女性恶性生殖道肿瘤首位，其主要因素为高危型HPV的持续感染。而机体局部的免疫功能对病毒的清除以及疾病的进展有着重要作用。近年来关于恶性肿瘤与Th1/Th2型细胞因子平衡失调关系的研究已成为热点，而目前对于Th1/Th2相关细胞因子在不同程度的宫颈病变中相关研究却并不多见，因此，本文就Th1/Th2相关细胞因子在不同程度的宫颈病变中的变化进行简要概述。

Abstract: Currently, cervical cancer is the first malignancy of the genital tract in women in my country, and its main factor is the persistent infection of high-risk HPV. The body’s local immune function plays an important role in virus clearance and disease progression. In recent years, research on the rela-tionship between malignant tumors and Th1/Th2 cytokine balance has become a hot spot, but there are few related studies on Th1/Th2 related cytokines in cervical lesions of different degrees. Therefore, this article provides a brief overview of the changes in Th1/Th2-related cytokines in dif-ferent degrees of cervical lesions.

1. 引言

子宫颈癌，作为一种对女性健康构成严重威胁的疾病，研究发现子宫颈癌的发病率及死亡率居于世界女性恶性肿瘤第4位，甚至在许多治疗严重缺乏的发展中国家，其发病率和死亡率仅次于乳腺癌，每年造成近25万以上的女性死于该病 [1] [2] ，高危型人乳头瘤状病毒(HR-HPV)感染是子宫颈癌发生的重要因素 [3] 。因此，如何通过调节宿主免疫系统来预防或减少子宫颈炎就显得尤为重要。研究发现，阴道内IL-5、IFN-γ和IL-2在不同感染状态下表达水平差异较大，说明感染时，阴道内局部细胞免疫功能发生了不同程度的变化，Thl细胞和自然杀伤(NK)细胞产生的IFN-γ [4] ，不但能促进吞噬作用，也能促进Thl细胞的激活和增殖，并且还能对Th2细胞引起的炎症反应也有抑制作用，表明细胞因子介导了机体对病原微生物入侵后的应答，参与了病原体与宿主之间相互调控过程 [5] ，说明Th1/Th2细胞因子所介导的免疫反应在宫颈病变中有着重要的作用。故本文就Th1/Th2相关细胞因子在不同程度的宫颈病变中的变化简要综述。

2. Th1/Th2细胞因子的作用及相互关系

近年研究发现CD4+辅助性Th细胞根据其分泌类型不同，分为辅助性1型细胞(Th1)和辅助性2型细胞(Th2)，有人认为，Th细胞的分化是由细胞因子介导的，而且主要是自分泌的，且分泌的Th1、Th2相互抑制，也有研究认为Th细胞的分化主要由抗原提呈细胞影响 [6] 。CD4+T细胞在受到抗原刺激时，向Th0细胞分化，然后在局部微环境下通过细胞因子(IFN-γ、IL-12、IL-4等)作用继续向Th1与Th2细胞分化。Th1细胞主要分泌白细胞介素2 (IL-2)、γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子β (TNFβ)以及淋巴毒素(LT)等，以介导细胞毒性效应为主，Th1细胞可通过抗原活化静息细胞毒性T细胞向效应杀伤 T 细胞分化，对一些胞内寄生病原体的感染有抵抗力，涉及炎症反应和组织损伤等，能刺激迟发型超敏反应，起到抗肿瘤效果，具有重要的抗病毒及抗免疫作用，在机体防御机制中起着非常重要的作用。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13等，其主要涉及辅助性B细胞增殖，促使浆细胞分化生成抗体，介导体液免疫应答等，同时还发挥抑制炎症反应的作用，参与免疫调节功能 [7] 。

正常情况下细胞免疫和体液免疫是维持平衡的，当发生HPV感染时，会促进机体急性炎症改变，而炎症与肿瘤的进展密切相关，不同的炎症介质和细胞效应物在肿瘤相关炎症中有着重要作用 [8] [9] 。Th1细胞产生的IL-2和其他细胞因子，具有促进其他T细胞亚群增殖和活化的作用，继而放大了免疫效应，且Th1细胞因子在介导炎症反应晚期中，发生强化Th2相关细胞反应，并以阻止Th1细胞反应对组织的损伤为目的 [10] ，IFN-γ对Th2细胞分化、增殖起到抑制作用，Th2细胞分泌的IL-4、IL-13等能联合抑制Th1细胞的分化和功能，在Th1与Th2细胞间平衡被打破或者发生偏移的时候，它能引起人体病理改变，引起一些感染性疾病、肿瘤、过敏反应等、以及自身免疫性疾病 [11] 。在体内抗瘤免疫方面，细胞免疫是其主要途径，主要效应细胞是T细胞、NK细胞及巨噬细胞；IL-2、IFN-γ对NK细胞和巨噬细胞的激活、增殖均有促进作用，因而具有较强的抗瘤、杀瘤的免疫调节作用，TNFβ可直接导致肿瘤细胞的萎缩和死亡。近年来随着对恶性肿瘤发病机理认识的深入，人们逐渐意识到免疫系统与肿瘤发生发展密切相关。IL-2、IFN-γ、TNFβ细胞因子都是由Th1细胞产生的，因此，Th1细胞具有良好的抗肿瘤作用 [12] 。但IL-4、IL-13对IFN-γ巨噬细激活作用有抑制作用，并有研究发现IL-12也可触发机体的免疫应答，有利于免疫维持，诱导Th1细胞发育，IL-12缺乏会降低Th1的免疫，以及在其他细胞因子的刺激下，使Th2类细胞因子产生 [13] [14] [15] [16] ，辅助性Th细胞在宫颈局部抗病毒感染中发挥着重要的免疫机制，其中Th1细胞产生IFN-γ、IL-2直接参与细胞免疫反应过程，与病原体感染作斗争 [17] ，Th2细胞分泌IL-10能抑制T细胞活化和Th1细胞的分化 [18] ，使之更倾向表达Th2细胞免疫。HR-HPV的感染几乎是导致子宫颈癌及其癌前病变的决定性因素，持续的HR-HPV感染再结合相关危险因素(如吸烟)等可能使得持续的HR-HPV感染进展到癌前病变，若病变不能消退，则HR-HPV可融入宿主细胞基因组，扩增可能继续进展为浸润性癌发生 [19] 。Berti [20] 等发现在人乳头瘤病毒感染中IL-10可通过免疫抑制导致免疫逃逸，而HPV的相关蛋白对IL-10基因有转录作用，使IL-10水平增强促进HPV的表达，从而HPV感染与IL-10之间形成恶性循环，促进宫颈病变加重。

3. 不同程度的宫颈病变中Th1/Th2相关细胞因子的变化

将宫颈病变(Cervical lesions)分为人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染、子宫颈鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial, SIL)、子宫颈癌(cervical cancer)。其中将不同程度的宫颈病变根据致病的危险因素及病变程度分类 [21] 。

3.1. 不同HPV感染宫颈病变Th1/Th2相关细胞因子的变化

人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)持续感染，是造宫颈疾病进展中一个基本必要但有不充分的原因 [22] ，目前可以将HPV分为高危型别、中等风险型别、低危型别。高危型HPV可降解抑癌基因pRB、p53的产物，使细胞进入增殖周期，异常生长以及使受感染的细胞发生恶性转化。目前公认的HPV16、18高危型感染与宫颈病变最为密切相关。根据相关临床研究，可依据患染HPV感染情况，将其分为高危型HPV、混合型HPV以及低危型HPV三类，宋元梓 [23] 等人研究发现，对于尖锐湿疣分别合并高危型、混合型、低危型HPV感染的患者整体比较而言Th1%、Th2%、IL-4、IFN-γ、IL-10无明显差异。贺雯 [24] 等人通过检测阴道灌洗液研究得出不同HPV感染分型患者中的TNF-α、IL-10的变化尚无明显变化。因此，就以上研究可以发现，早期宫颈病变合并不同分型HPV感染患者就HPV病毒亚型比较，Th1与Th2细胞免疫失衡尚未见明显变化。而张敏、杨东晓、刘易斯 [17] [25] [26] 等研究发现高危型HPV感染的宫颈病变组织中INF-γ的阳性表达率明显低于低危型HPV感染，且低危型HPV感染中较正常组低；IL-4、IL-10以及TNF-α的阳性表达率均高于低危型HPV感染。根据宋元梓、潘倩雄以及贺雯 [17] [27] 等人的研究可以发现HPV感染并发宫颈其他病变时Th1/Th2细胞因子之间的平衡向Th2细胞因子漂移更加明显。林静等 [28] 研究发现高危型HPV感染与宫颈疾病复发明显关系。因此，从目前研究中可看出，随者HPV的持续感染并发宫颈病变且随病变程度加重，使Th1细胞功能下降、Th2对细胞功能强化更显著，继而对细胞的免疫功能产生抑制作用，而对于早期不同分型的HPV感染是否会使得Th1/Th2相关细胞因子发生明显变化还需进一步研究。

3.2. 不同级别宫颈病变中Th1/Th2相关细胞因子的变化

3.2.1. 不同级别宫颈鳞状上皮内病变中Th1/Th2细胞因子的表达

子宫颈鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial, SIL)分为低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)和高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)属于子宫颈肿瘤的癌前病变之一，LSIL相当于既往CINI，可自然消退，HSIL由既往的CINIII和大部分CINII组成，有癌变潜能 [29] 。HPV感染的长期存在是子宫颈鳞状上皮内病变进展的必须条件 [16] 。赛星月、董勇佔 [30] [31] 等研究发现宫颈鳞状上皮内病变者外周血中IFN-γ、IL-2的含量明显低于对照组，IL-10、IL-4的含量明显高于对照组。在邹晶晶、付艳丽、张玲 [32] [33] [34] [35] 等研究中发现不同程度的宫颈鳞状上皮内病变的宫颈分泌物中，随着病变程度的加重，宫颈分泌物中Th1与Th2细胞亚型所分泌细胞因子含量均有所变化，但其变化趋势仍为逐渐向Th2方向偏移优势。同时根据上述研究发现，HSIL与LSIL (CINII与CINI)的宫颈病变中，有Th细胞因子的表达异常，但不影响Th1/Th2细胞因子的平衡。

3.2.2. 子宫颈癌与宫颈鳞状上皮内病变中Th1/Th2相关细胞因子的变化

子宫颈癌(cervical cancer)为高危型HPV持续感染而进展的最为严重的宫颈病变，国际妇产科协会(FIGO)根据治疗前病灶的侵及范围将子宫颈癌分为I期~IV期。季菲 [36] 等人根据子宫颈癌分期不同发现，随着子宫颈癌的分级上升，外周血中IFN-γ、IL-2的阳性率明显下降，IL-4的阳性率明显上升，向Th2漂移的更加明显。熊文栋、邹晶晶 [25] [37] 等从整体上研究不同级别宫颈病变外周血中Th1与Th2细胞的变化，其研究结果也进一步表明，随着病情的加重Th1/Th2的比值明显下降。Lin, Zhang [38] 等研究在宫颈癌患者外周血中，II期宫颈癌患者较I期宫颈癌患者Th1水平降低，Th2和Th17、Treg细胞水平升高，且免疫失衡与肿瘤大小、淋巴结转移以及血管侵袭相关。近年来的研究多为宫颈病变外周血中细胞因子表达，目前对于子宫颈癌不同分期宫颈组织中尚并不多见，但目前也有研究表明 [39] ，在子宫颈癌患者各分期组织内，Th1和Th2细胞因子表达存在差异，IIIB期子宫颈癌组织，Th1细胞因子表达量明显少于IB期、IIA期、IIB期，Th2细胞因子的表达在IB期、IIA期、IIB期明显上调，I期、II期主要是Th1细胞因子的表达，IIIB期主要表达Th2细胞因子，就以上研究结果，随宫颈病变恶化的加重，Th1/Th2细胞因子平衡紊乱更加显著，并随着宫颈病变的发展而发展，Th1细胞因子向Th2细胞因子偏移，使得机体的免疫负向抑制作用明显显著大于正向的免疫作用，使得病变程度进一步加重，帮助于肿瘤细胞发生免疫逃避，引起细胞癌变。姜爱华、陈仲波 [40] [41] [42] 等发现子宫颈癌患者外周血中Th1、Th2细表达水平均高于正常者，且在宫颈癌合并HPV感染者与宫颈癌无HPV感染者比较、健康者伴HPV感染与健康者无HPV感染比较发现伴有HPV感染者外周血中IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-6的表达水平明显高于不伴有HPV感染者，更加可以证明，HPV的感染可以对子宫颈癌的进展起促进作用，且加重Th1/Th2细胞因子的紊乱。

4. 小结

综上所述，随着宫颈病变的发展，Th1细胞因子的表达趋于下降，Th2细胞因子趋于上升，且进展越严重，Th1到Th2细胞因子的偏移就越明显。目前就宫颈病变中Th1、Th2细胞因子含量的研究多为外周血中免疫细胞的研究，宫颈组织中的研究尚不多见，而外周血与子宫颈粘膜中细胞因子的表达尚未证实具有一致性 [43] ，故对于宫颈病变进展过程中，宫颈组织中的Th1、Th2细胞因子的进展变化需更进一步的研究，且对于早期不同分型的HPV感染患者中Th1与Th2相关细胞因子的变化也需进一步研究，为宫颈疾病的早发现、早治疗以及宫颈病变的靶向治疗提供更好的思路，以减少子宫颈癌的发生率。

NOTES

^*通讯作者。