1. 引言
蛋白尿是肾脏疾病常见的症状之一，临床上通过尿液蛋白质排出量或蛋白质定性检查发现，现代医学将尿液中蛋白质每日排出量 > 150 mg或者蛋白质定性检查时呈阳性反应，即为蛋白尿。蛋白尿的产生一方面受肾小球血流动力学影响，另一方面受足细胞的影响 [1] 。肾性蛋白尿可见于多种肾脏疾病的发生、发展进程中，其对评估肾脏疾病诊疗效果的意义重大 [2] ，Mustafa A等研究表明蛋白尿作为一个独立的致病因素，通过激活补体损伤肾小管间质，导致肾间质发生炎症与免疫事件，加快肾脏疾病的进展 [3] 。西医治疗肾性蛋白尿多使用免疫抑制剂、激素类药物、ACEI、ARB类药物，疗效虽明显，但使用后容易降低机体的免疫力，出现感染等相关并发症 [4] 。中医古代文献未提及“蛋白尿”的病名，根据其发生的本质及症状，可以将其归属于“虚劳”、“腰痛”、“水肿”等范畴。中医药在治疗肾性蛋白尿治疗总原则为协调机体阴阳，恢复阴阳平衡，多采用补肾健脾、清热除湿、益气养阴、活血化瘀等治法，以减低或消除蛋白尿，改善患者血尿、腰痛、水肿、乏力等伴随症状，调节机体功能，提高其生活质量。
以“内伤脾胃，百病由生”为立方之本，作为健脾益气的代表方补中益气汤，研究显示该方可以清除自由基，可以减少蛋白尿、缓解肾皮质上皮细胞的病理改变，对肾脏细胞具有保护作用，提高患者免疫力，常用来治疗肾炎、肾综、糖肾等肾脏疾病 [5] 。但目前关于补中益气汤治疗肾性蛋白尿尚缺乏临床疗效及安全性评价，本文旨在对于补中益气汤治疗肾性蛋白尿的临床疗效进行Meta评价。
2. 资料及方法
2.1. 文献纳入与排除标准
纳入标准：① 设计类型：以补中益气汤为主要手段治疗肾性蛋白尿为主要干预措施的公开发表的随机对照试验，随访、随机、盲法、语种等不限；② 研究对象：具有明确的国内外公认的蛋白尿及其肾脏病的诊断标准的患者，年龄、性别、地域不限。③ 干预措施：试验组使用补中益气汤或其加减方，剂型为汤剂(考虑颗粒、丸剂等剂型及其生产工艺的差异，故不纳入)，使用方法为口服，剂量、疗程不限。试验组和对照组均可行西医常规治疗，包括西医对症治疗、饮食控制等。④ 结局指标：主要结局指标：24 h尿蛋白定量、临床总有效率；次要结局指标：血清肌酐、尿素氮、不良反应、复发率；纳入的研究中包含以上一个或多个结局指标即可。
排除标准：① 重复发表、研究设计不严谨、数据不全无法提取、无法获取全文的文献；② 对照组使用补中益气汤及其他中药、中成药或其他中医疗法，如针灸、穴位敷贴、耳针等。
2.2. 文献检索策略
检索以下数据库：知网、万方、医学文献数据库、维普数据库、PubMed、Embase、The Cochrane Library。以中文检索主题词：补中益气、升阳举陷、升清降浊、肾病、肾炎、蛋白尿、尿蛋白，以CBM为例子，其检索式为(“肾病”OR“肾炎”OR“尿蛋白”OR“蛋白尿”) AND (“补中益气”OR“升阳举陷”OR“升清降浊”)；英文检索主题词：buzhongyiqi、shengyangjuxian、shengqingjiangzhuo、Kidney Diseases、Nephritis、proteinuria、urine protein，英文检索式为：(Kidney Diseases OR Nephritis OR Proteinuria OR urine protein) AND (Buzhongyiqi OR Shenyangjuxian OR Shenqinjiangzhuo)进行检索，检索时间为建库至2022年04月10日。同时对以上多个不同的数据库进行交叉查找，防止出现被遗漏的文献。
2.3. 文献资料提取及质量评价
由2名研究员根据纳入、排除文献的标准，利用Note express软件及人工独立进行筛选，提取资料，包括文献的标题、作者及年份，各组患者例数、干预措施、干预疗程、结局指标及具体数值等，2名研究员意见不一致时，需要与第三方进行讨论，最后决定是否纳入。
2.4. 统计学方法
本研究应用RevMan5.4.1软件进行Meta分析，计数资料用比值比(OR)分析，计量资料用均数差(MD)分析，各效应量以95% CI表示。根据异质性(I2)大小，分别使用固定效应模型分析(I2 < 50%)和随机效应模型分析(I2 ≥ 50%)进行统计分析。当异质性较大(I2 ≥ 50%)时进行敏感性分析，必要时采取亚组分析以寻找异质性来源。本研究的结局指标临床总有效率、不良反应率、复发率属于计数资料，采用比值比(OR)进行描述，24 h尿蛋白定量、血清肌酐、尿素氮均属于计量资料，故采用均属差(MD)进行描述。
3. 结果
3.1. 文献检索结果
经过检索，获得758篇文献，其中知网305篇，万方199篇，医学文献数据库207篇，维普数据库47篇，未检索出其他语言文献。经研究人员剔除后，最终共纳入26篇 [6] - [31] 文献。纳入的26篇文献病例总数共计1708例，试验组、对照组均为854例，纳入文献基本特征见表1，具体筛选流程见图1。
Table 1. The characteristics of included studies
表1. 纳入研究的基本特征
注：T = 试验组；C = 对照组；A = 对照组干预措施；RT = 常规西医治疗；① 临床总有效率；② 24 h尿蛋白定量；③ 血清肌酐；④ 尿素氮；⑤ 不良反应率；⑥ 复发率。
3.2. 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入文献质量评价结果见图2，在随机序列的产生方式上，2项研究 [11] [28] 未提及是否随机，评价为不详；1项研究 [18] 根据不同的治疗方式，评价为高风险；1项研究 [7] 采用挂号顺序，评价为高风险；１项研究 [15] 采用了就诊顺序。21项研究 [6] [7] [8] [9] [10] [12] [13] [14] [16] [19] - [27] [29] [30] [31] 均使用了正确的随机数字表法，评价为低风险。
3.3. 补中益气汤治疗肾性蛋白尿的Meta分析
24 h尿蛋白定量的Meta分析：21个文献 [6] - [16] [18] [20] [21] [23] [25] [26] [27] [29] [30] [31] 对治疗后的24 h尿蛋白定量进行了比较，共1404例患者。I2 = 92%，采用随机效应模型，提示补中益气汤的试验组对于降低24 h尿蛋白定量的疗效优于未使用补中益气汤的对照组[MD = −0.48，95% CI (−0.59, −0.36), P < 0.00001]，差异有统计学意义。并根据治疗疗程进行亚组分析，包括治疗疗程 < 2个月组和治疗疗程 ≥ 2个月组，结果示治疗疗程 ≥ 2个月组异质性高(P < 0.00001, I2 = 92%)，而治疗疗程 < 2个月组无异质性(P < 0.00001, I2 = 0%) (见图3)。
Figure 3. Forest plot of 24 h urinary protein quantification in test group and control group
图3. 试验组与对照组24 h尿蛋白定量的森林图
临床总有效率的Meta分析：20个研究 [7] [9] [11] [12] [13] [15] - [22] [24] - [30] 报道了治疗后临床总有效率，共1318例患者，I2 = 0%，采用固定效应模型，提示补中益气汤的试验组的临床总有效率优于未使用补中益气汤的对照组[OR = 6.60, 95% CI (4.50, 9.68), P < 0.00001]，差异有统计学意义(见图4)。
血肌酐的Meta分析：16个研究 [6] [8] [9] [10] [15] [16] [18] [20] [21] [23] [25] [26] [27] [29] [30] [31] 对治疗后的血肌酐进行了比较，共1107例患者。I2 = 91%，采用随机效应模型，提示补中益气汤的试验组降低血清肌酐优于未使用补中益气汤的对照组[MD = −22.73，95% CI (−30.03, −15.44)，P < 0.00001]，差异有统计学意义。根据根据治疗疗程进行亚组分析，包括治疗疗程 < 2个月组和治疗疗程 ≥ 2个月组，结果示治疗疗程 ≥ 2个月组异质性高(I2 = 95%, P < 0.00001)，而治疗疗程 < 2个月组无异质性(I2 = 33%, P = 0.18) (见图5)。
Figure 4. Forest plot of total clinical effective rate of the test group and the control group
图4. 试验组与对照组临床总有效率的森林图
Figure 5. Forest plot of clinical serum creatinine in test group and control group
图5. 试验组与对照组临床血清肌酐的森林图
尿素氮的Meta分析：16项研究 [6] [8] [9] [10] [15] [16] [18] [20] [21] [23] [25] [26] [27] [29] [30] [31] 对治疗后的尿素氮进行了比较，共1107例患者。I2 = 99%，用随机效应模型，提示补中益气汤的试验组降低尿素氮优于未使用补中益气汤的对照组[MD = −1.56, 95% CI (−2.68, −0.45), P = 0.006]，差异有统计学意义。并根据治疗疗程进行亚组分析，包括治疗疗程 < 2个月组和治疗疗程 ≥ 2个月组，结果示治疗疗程 ≥ 2个月组异质性高(I2 = 99%, P < 0.00001)，而治疗疗程 < 2个月组异质性较小(I2 = 22%, P = 0.26) (见图6)。
Figure 6. Forest plot of clinical urea nitrogen in test group and control group
图6. 试验组与对照组临床尿素氮的森林图
不良反应的Meta分析：3个研究 [10] [23] [26] 报道了不良反应，共有240例患者，包括试验组120例，对照组120例，试验组的不良反应主要表现恶心呕吐、口腔溃疡、肝损害，对照组的不良反应主要表现为恶心呕吐、口腔溃疡、肝损害、牙龈肿痛不适、声嘶、口干、皮疹、尿路感染、糖耐量异常。I2 = 0%，采用固定效应模型，提示补中益气汤的试验组减少不良反应发生率优于未使用补中益气汤的对照组[OR = 0.17, 95% CI (0.06, 0.50), P = 0.001]，差异有统计学意义(见图7)。
Figure 7. Forest plot of adverse reactions in test group and control group
图7. 试验组与对照组临不良反应的森林图
复发率的Meta分析：4个研究 [9] [15] [24] [25] 报道了复发率，共有272例患者。I2 = 0%，用固定效应模型，提示补中益气汤的试验组减少复发率率优于未使用补中益气汤的对照组[OR = 0.13, 95% CI (0.05, 0.33), P < 0.0001]，差异有统计学意义(见图8)。
Figure 8. Forest plot of recurrence rate of test group and control group
图8. 试验组与对照组复发率的森林图
发表偏倚分析：对结局指标包含临床总有效率的20个研究 [7] [9] [11] [12] [13] [15] - [22] [24] - [30] 进行发表偏倚分析，绘制的漏斗图分布不对称，集中分布在漏斗图的中部，提示存在一定的发表偏倚(见图9)。
Figure 9. Funnel chart of clinical total effective rate included in the literature
图9. 纳入文献的临床总有效率漏斗图
4. 讨论
蛋白尿的漏出与肾脏的功能状态密切相关，在肾脏病进展的过程中，高凝状态及微炎症状态都可促进机体内微血栓的形成，导致肾脏小动脉灌注不足和肾组织纤维化，肾小球硬化，影响其滤过功能，而高凝状态又和微炎症状态又能相互作用，加速蛋白尿的漏出，肾功能受损，造成恶性循环 [32] 。蛋白质能够为人体的生命活动提供能量来源，对应中医之“精”“津”“液”，即构成人体和维持生命活动的精微物质 [33] 。《内经》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精”，脾主升清降浊，为升降之枢纽，脾气推动精微物质的正常输布，脾气虚弱，脾不升清、脾失固摄，精微物质与湿邪从下窍漏出，随小便而泄，产生蛋白尿；若由于先后天诱因，脾脏受损，精不足则不能滋养五脏，虚损益重，脾虚不能水谷运化为精微，聚久产生水、湿、痰等浊阴，邪气与脏腑交争，损伤脏腑功能，因果往复循环，则蛋白尿日趋严重 [34] 。脾失健运，不能升清降浊是蛋白尿产生是关键病因之一，《素问·至真要大论》中提及有“陷者举之”治则，是指气虚下陷类的病证要用补中益气的方药来升提中气，李东恒善用黄芪、柴胡、升麻、人参等药物疏理脾胃气机、升提阳气，以达到补益脾气，升清降浊的目的 [35] ，蛋白尿产生的病机符合此治则。补中益气汤方中黄芪固表补气升阳，现代药理学研究显示黄芪水提取物可降低血压，减少胶原沉积，阻止纤维化的形成，黄芪总黄酮可分泌促炎分子，改善体内微炎症状态，抑制炎症 [36] ；当归养血活血，缓解肾络瘀阻，改善高凝状态；陈皮、党参、白术补益中焦，健脾生气，且提取物中分别有柠檬苦素、党参多糖、白术多糖均能调节炎症因子，缓解炎症反应；升麻、柴胡引清气上行，与黄芪配伍相辅相成，补气升提；炙甘草、生姜、大枣健脾益胃，调和中焦。若蛋白尿丢失严重者，可加用金樱子、芡实；水肿甚者加用车前子、小通草；尿少患者加桂枝、泽泻；血尿者可加用白茅根；若患者阴虚体质可加用玄参、麦冬，阴虚甚者，五心烦热加用知母、生地；方药可随患者症情适当加减。诸药合用，斡旋中焦，共奏健脾益气、升阳举陷之功，其一可补中益气，健脾以养后天之本，发挥脾气之固摄功能，从源头减少蛋白尿；其二在于气虚下陷，精微物质漏下，故升举脾气，减少蛋白的丢失。
本次研究在尽可能全面检索文献的基础上，纳入26篇文献，共纳入1708例患者，纳入病例最少为40例，最多为102例，各研究间样本量变化较大。Meta分析结果可以证实补中益气汤治疗肾性蛋白尿疗效确切，在调节24 h尿蛋白定量、血清肌酐、尿素氮，提高临床总有效率，降低复发率、不良反应等方面均优于对照组，对异质性进行了亚组分析，使得结论相对可信。
本次研究的局限性：① 所选文献均为中国的中文文献，缺少外文文献，研究人群较单一，存在地域及选择偏倚。② 所选文献在补中益气汤时未统一各个中药及常规西药的使用，不能排除道地药材、煎煮方法及煎煮时间对所纳入的指标造成的影响。③ 文献的结局指标评判标准存在差异且多为阳性结果，阴性结果提及较少，存在一定的发表偏倚。
综上所述，补中益气汤治疗肾性蛋白尿有一定的疗效，现阶段纳入研究文献可能欠严谨，具有一定的发表偏倚，尚需要更多高质量、大样本、多中心的RCT进一步验证，为补中益气汤治疗肾性蛋白尿提供更加真实可靠的数据支持。
参考文献
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。