射血分数保留心衰合并房颤的治疗进展

Advances in Atrial Fibrillation in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

摘要: 射血分数保留心力衰竭(HFpEF)是一种复杂的临床综合征，约一半以上的HFpEF患者会发生房颤(AF)。这两种常见的心血管疾病合并存在时，如何治疗仍然是巨大挑战，并且两者的治疗策略仍存在争议。本文结合最新研究证据对国内外有关射血分数保留心衰(HFpEF)合并房颤(AF)的相关治疗做一综述。

Abstract: Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a complex clinical syndrome. More than 50% of HFpEF patients will develop atrial fibrillation (AF). When these two common cardiovascular dis-eases are combined, how to treat them is still a huge challenge, and the treatment strategies of both are still controversial. This article mainly reviews the treatment progress of atrial fibrillation (AF) in patients with ejection fraction preserved heart failure (HFpEF) at home and abroad.

1. 引言

随着人类寿命延长，射血分数保留心衰(HFpEF)已成为公众健康问题，具有高发病率及死亡率。调研数据显示，未来20年内房颤的发病率会加倍，预计2030年仅欧洲就有120~215,000的新增病例。全球房颤注册研究显示，有33%阵发性房颤患者存在心衰，44%持续性房颤患者存在心衰，56%永久性房颤患者存在心衰 [1] 。由此可见，心衰并发房颤将对世界医疗卫生事业产生巨大的影响，从而再度引发人们对心血管病治疗的关注。阵发性和永久性房颤在HFpEF患者中常见，可达35%~50% [2] 。并且研究显示AF合并HFpEF患者与窦性心律的HFpEF患者相比主要终点事件发生率更高，将产生更加恶劣的影响 [3] 。AF和HFpEF具有包括高龄、吸烟、酗酒、肥胖、动脉粥样硬化、睡眠呼吸暂停综合征、糖尿病和高血压等共同的危险因素，两者相互促进、互为因果，形成恶性循环，导致患者的预后恶化 [4] 。尽管这两种疾病高度共存，现有的生理病理学和试验证据不足以回答HFpEF的许多基本问题。因此，尽管在确定AF-HFpEF的最佳治疗策略方面已经取得了实质性的进展，但仍有许多悬而未决的问题需要进一步的前瞻性研究。在这类复杂的异质性患者中，单一药物尚未显示出生存获益，与抗心律失常药物相比，左心房导管消融恢复窦性心律更有效，避免了长期药物副作用，提高了生活质量。现针对国内外有关HFpEF患者合并AF的相关治疗进展进行综述。

2. 射血分数保留心衰合并房颤机制

HFpEF和房颤(AF)的发病机制及危险因素密切相关，受累患者通常是老年并有明显共患病人群。房颤既是心衰的诱因也是其结果，其相互作用可使心脏收缩及舒张功能受损，AF时HFpEF的发病危险性增加三倍。反之亦然，心衰发生时心脏结构和神经激素的改变很可能导致AF的发生和进展。HFpEF和AF之间存在复杂的相关性，但这种相关性背后的机制尚不清楚，可能涉及全身性炎症，心脏代谢和氧化应激生物标志物的失调水平 [5] 。两者之间通过异常血流动力学，内皮功能障碍，神经激素激活，表观遗传学等机制相互影响，共同恶化。AF和HFpEF可能是一种常见的潜在心房和心室肌无力的表现，当全身性炎症或代谢紊乱导致冠状动脉微血管功能障碍，心房和心室肌纤维化时，这一过程可能由邻近心外膜脂肪组织的炎症介导 [6] 。其他针对疾病驱动信号通路的治疗策略也正在研究中。

3. 治疗

3.1. HFpEF-AF的一般治疗

高龄，高血压，糖尿病，肥胖，吸烟，酗酒和睡眠呼吸暂停综合征是AF和HF的共同危险因素，控制这些危险因素是治疗的关键。目前，高达80%的HFpEF患者超重，体重减轻对HF的老年患者的心脏舒张功能和代谢状况有益，并可降低AF复发风险和心房的反向重构。在HFpEF肥胖患者的RCT研究表明，单独或结合运动训练(ET)与显著的体重减轻和绝对峰值耗氧量(VO2峰值)增加相关 [7] 。最近的一项RCT比较了标准的中等强度连续训练和高强度间歇训练。无论训练方式如何，在进行3个月的现场ET后，VO2峰值的主要结果均有显著改善 [8] 。其他研究表明，风险因素的管理(包括体重减轻和ET)对AF症状和严重程度有所好处 [7] 。未来的研究应侧重于如何在这些患者中成功实施和维持ET。对于睡眠呼吸暂停综合征患者持续气道正压通气在缓解AF或改善HFpEF结局方面的作用尚未被证实。

3.2. 药物治疗

3.2.1. 心率控制

β受体阻滞剂(BB)治疗仍然是治疗HF和AF的基石。《2021ESC急慢性心衰诊治指南》建议：β受体阻滞剂应被考虑用于心衰合并房颤患者的短期和长期心率控制(IIa B) [9] 。根据欧洲心律协会指南，在LVEF > 40%的患者中，可选用地尔硫卓/维拉帕米，β受体阻滞剂，地高辛进行长期的心率控制。HFpEF合并房颤患者β受体阻滞剂(美托洛尔，比索洛尔，卡维地洛)，钙通道阻滞剂是常规的一线治疗药物 [10] 。为了我们更好的了解房颤合并HFpEF患者的管理，需要进一步开展针β受体阻滞剂治疗的RCT试验，以及新疗法的研究。

地高辛在HF中的价值仍然存在争议，尤其是在患有HFpEF的患者中。有些在地高辛在老年HFpEF患者心力衰竭预后的研究表明，在出院的HFpEF老年患者中，地高辛治疗与死亡率增加和再次入院相关，尤其是心率较低的患者，但与死亡率无关 [11] [12] 。

钙通道阻滞剂(CCB)作为Ⅳ类抗心律失常药，非二氢吡啶钙通道阻滞剂也被认为对HFpEF中的心率控制同样有效，并且在当前的美国指南中被列为HFpEF中治疗房颤的I类推荐药物 [13] 。一项RACE-4随机对照试验显示，与使用β受体阻滞剂或无心率控制药物的患者相比，使用维拉帕米的患者表现出心房颤动进展显著较少，可减少进展为持续性房颤，且需要心脏电复律(ECV)和化学心脏复律(CCV)的可能性显著降低，显示在心率控制方面特别是阵发性心房颤动患者中的潜在优越性 [14] ，但要慎用于心功能不全及低血压患者 [15] 。但CCB对合并AF的HFpEF患者的有效性及安全性方面需要更多的研究加以验证。

3.2.2. 节律控制

决奈达隆是一种非碘化的胺碘酮的衍生物，与传统抗心律失常药物比较，决奈达隆的不良反应少且剂量简单 [16] 。决奈达隆不含碘，对甲状腺功能的影响极小 [17] 。在ATHENA试验分析中，与安慰剂相比，决奈达隆与房颤患者(包括HFpEF和HFmrEF患者)的死亡率或心血管住院率降低相关 [18] 。DIONYSOS是首次比较决奈达隆和胺碘酮的试验，该研究得出结论，决奈达隆的安全性更高，尤其是在甲状腺和神经系统疾病方面，患有轻微或无心脏病、高血压或冠状动脉疾病的患者是使用决奈达隆的最合适人选 [19] 。

欧洲指南中推荐使用胺碘酮来控制AF的节律，在美国指南中使用胺碘酮或多非利特 [20] 。最近的一项研究表明，多非利特的尿排泄也依赖于MATE1 (SLC47A1)基因型，这些发现支持了MATE1通过限制过度的细胞积累而起到心脏保护作用的论点 [21] 。Ranolazine (雷诺嗪)和秋水仙碱正在成为一种潜在的抗心律失常药物。此外，新的化合物vanoxerine (凡诺西林)，moxonidine (莫克尼定)，budiodarone (布达隆)，钾通道选择性拮抗剂正在研究中。值得注意的是，大多数试验旨在评估心室率控制与节律控制相比的非劣效性，而非优效性。此外，很多试验是在大约20年前发表的，而近年来节律控制有了长足的进步，特别是消融治疗。

3.2.3. 抗凝治疗

如果AF和HF并存，建议口服抗凝药物以降低相关的全身性栓塞(systemic embolism, SSE)风险。目前有五种药物即华法林和四种批准的非维生素K口服抗凝剂(NOACs，以前称为新型口服抗凝血剂)。《2021ESC急慢性心衰诊疗指南》 [9] 及《2020ESC/EACTS房颤指南》 [10] 建议心衰合并房颤的患者长期服用抗凝药物，推荐NOACs优于维生素K拮抗剂VKAs (IA，除中度或重度二尖瓣狭窄或机械人工心脏瓣膜患者)。在优化抗凝治疗时，必须平衡治疗效果与抗凝治疗的主要副作用及出血风险。在非瓣膜性心房颤动(NVAF)试验中，与VKA治疗相比，达比加群110 mg、阿哌沙班和依多沙班降低了大出血风险，而达比加群150 mg和利伐沙班的大出血风险类似于VKA，阿哌沙班的出血风险类似于阿司匹林。与华法林相比，所有NOAC疗法在降低NVAF患者出血并发症(颅内出血)风险方面都有显著的效果 [22] 。NOAC试验包括HFpEF和HFrEF以及NYHA症状的所有类别。如上所述，HF的类型似乎不会影响抗凝剂的疗效，因此也不会影响药物的选择 [23] 。所有NOAC均具有可预测的效果，无需定期抗凝监测。新型口服抗凝药物由于其起效和清除速度比华法林快，当抗凝暂时停止时，管理更容易，使用过程中不需要监测INR，用法用量个性化，目前被广泛应用于临床。

3.2.4. 抗心衰治疗

肾素–血管紧张素–醛固酮系统(The renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)抑制剂–血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)都对心AF有保护作用。培哚普利是ACEI的代表药物之一，PEP-CHF研究显示，与安慰剂组相比，培哚普利组HFpEF患者的运动耐力和临床症状有所改善，但对患者的心血管预后无显著影响 [24] 。根据日本循环协会慢性心衰治疗指南，将CCB也被推荐为HFpEF患者的IIa级药物。Shunsuki等人 [25] 的研究结果表明，在高血压和HFpEF患者中，与西尼地平(cilnidipine)相比，阿折地平(azelnidipine)改善HFpEF的严重程度和心脏交感神经活动。盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)也是治疗HFpEF的主要药物；在TOPCAT (使用醛固酮拮抗剂治疗HFpEF)试验未能显示心血管病(CV)死亡或HF住院的主要复合结局的总体益处。Shantsila等人 [26] 设计的IMPRESS-AF试验(通过螺内酯改善保留射血分数患者的运动耐受性，改善心房颤动中的心肌纤维化)结果表明，在运动耐受性有限且临床HFpEF患病率不明确的永久性房颤患者中，螺内酯对运动能力和生活质量没有影响。此外，螺内酯会导致肾功能恶化，使用MRAs可能需要对肾功能进行更密切的监测。目前ACEI/ARB可降低心衰患者AF的发生率，但对于HFpEF患者的有效性和安全性仍存在争议。

最近，ARNI的使用越来越普遍，指南也建议使用ARNI治疗HFrEF和HFpEF。在最近的研究中，它显示出对HFpEF的显著疗效。研究表明ARNI的使用降低了心力衰竭患者心源性猝死(SCD)和室性心律失常的综合结局 [27] 。LCZ696 (沙库巴曲/缬沙坦)，由ARB缬沙坦和ARNIAHU377 (沙库巴曲)组成，比例为1:1，LCZ696临床试验显示，在降低HFpEF患者的NT-proBNP方面有良好的效果 [28] 。在PARAGON-HF (ARNI与ARB对HFpEF全球结果的前瞻性比较)试验背景下进行的ARNI在HFpEF患者作用的试验中，比较了沙库巴曲–缬沙坦与单独缬沙坦治疗，与缬沙坦相比，沙库巴曲–缬沙坦与低血压和血管性水肿的发生率较高，但血清肌酐或钾水平升高的发生率较低。提示射血分数在(45%至57%)的患者和女性受益，她们在HFpEF患者中占很大比例 [29] 。这项研究的一个更新颖(且令人失望)的发现是，沙库巴曲缬沙坦不能降低HFpEF患者AF发生率的治疗效果。包括PARAGON-HF和UK HARP-III在内的正在进行的试验将为临床研究提供更多信息。

自2021年起，恩格列净(empagliflozin)在HF中使用保留射血分数的研究调查了葡萄糖酸钠转运蛋白2抑制剂(Sodium-glucose cotransporter2, SGLT2)对HF和HFpEF患者的疗效。恩格列净是首个被证实能有效改善HFpEF患者主要心衰结局的药物。EMPEROR Preserved试验中发现，恩格列净可减少HF和心血管病死亡的发生 [30] 。在安全性方面，SGLT2会增加骨折，下肢截肢和糖尿病酮症酸中毒(diabetic keto-acidosis, DKA)的风险，但发病率比较低。根据现有的研究显示，SGLT2很可能通过阻断NHE，调节线粒体Na⁺和Ca²⁺水平以改善AF患者的线粒体功能，以及增强细胞对Ca²⁺转运，降低细胞内的钙离子水平以抑制AF致病因子如CaMKII、RyR2活性，激活 AMPK，增加ATP合成，延缓心房重构 [31] 。SGLT2i在房颤治疗机制的研究也已取得进展。相信随着更多来自于基础及临床的证据公布SGLT2i会成为房颤治疗的另一策略，也是未来研究的一个重要课题。SGLT2抑制剂已经开始作为糖尿病的治疗药物，但它们已经显示出对其他病症和疾病的治疗前景。它们在HF中的益处，尤其是在HFpEF中的益处不容忽视。

3.3. 非药物治疗

导管消融

目前，导管消融(CA)的地位不断被重新审视，有关CA治疗AF合并心衰的研究成果也不断涌现，CA被视为提高患者生存率的首选治疗方法。AF和HFpEF合并患者窦性心律的恢复和维持可改善血流动力学参数、BNP和与HFpEF相关的症状 [32] 。与药物治疗相比，HFpEF患者AF导管消融可减少HF住院、HF症状，并改善舒张功能 [33] 。CABANA试验：纳入了有或无左心室收缩功能障碍的患者，与药物治疗相比，导管消融未显著降低12个月时的死亡、致残性卒中、严重出血或心脏骤停风险。与意向治疗分析相比，根据方案分析，导管消融在主要和次要终点方面较药物治疗均有显著优势。亚组分析结果显示，年轻患者进行导管消融的获益最大 [2] 。美国心脏协会声明对于难以控制心室率的难治性房颤患者，房室结消融加永久起搏器植入是公认的改善预后和缓解症状的治疗方法 [34] 。在近年来的多项随机临床试验中，与抗心律失常药物和速率控制疗法相比，导管消融治疗在HF合并AF的患者中，改善生存率、生活质量和心室功能，以及减少心力衰竭住院率方面显示出优越性。但导管消融术后存在一定的复发风险，通常认为长程持续房颤、左房异常扩大、左室射血分数过低、纤维化严重、射频术后复发、合并其他疾病以及年老体弱的患者可能并不适宜选择导管消融来维持窦性节律。但目前尚无证据证实CA在HFpEF合并房颤的疗效如何，尚需专门的随机对照试验验证。

4. 总结与展望

AF-HFpEF是一个复杂的临床综合征，当两者共存时还有许多关于发病机制，诊断，治疗及预后等方面仍未解答的问题。除了预防HFpEF中的AF外，关于心率控制，需要进行大型随机对照试验，以确定AF-HFpEF中理想的心率目标和心率控制的最佳药理学策略。目前，中风和全身性栓塞预防是降低AF-HFpEF患者死亡率的唯一疗法。MRA能否通过减少纤维化来改善患者运动能力和心脏舒张功能，目前仍在研究之中。导管消融术的作用仍在继续发展，未来的研究将对确定其临床益处具有重要意义。在药物治疗方面，抑制RAAS，SGLT2及ANRI等药物对于HF和AF患者来说是一个很有前景的研究领域。对于HFpEF合并AF的患者，应结合患者个体差异，包括年龄、房颤持续时间、心功能及合并症等制定理想的治疗方案，让患者获得最大的益处。另外，抗心律失常药物(AAD)的药物遗传学特性是未来研究的一个重要领域。

基金项目

新疆医科大学第16期大创项目(CX2021031)。

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]