免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究现状和前景

Research Status and Prospect of Immune Checkpoint Inhibitors in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer

摘要: 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌的主要病理类型，大部分患者就医时已是晚期，其5年生存率约仅为15%。现阶段以免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor, ICI)作为代表的免疫治疗时代的到来为肺癌领域带来了革命性的突破，显著延长了肺癌患者的生存时间，已经成为非小细胞肺癌患者不可或缺的治疗手段。肺癌免疫治疗取得新突破的同时，免疫检查点抑制剂在肺癌治疗领域也有了更深层次的研究，因此，本文总结了不同时期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗的研究现状，探讨了现阶段需应对的挑战，并指出了未来的研究前景。

Abstract: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the main pathological type of lung cancer, most patients with NSCLC are in advanced stage when they seek medical treatment, and their 5-year survival rate is only about 15%. The advent of the era of immunotherapy represented by immune checkpoint in-hibitor (ICI) has brought a revolutionary breakthrough in the field of lung cancer, significantly ex-tending the survival time of lung cancer patients, and has become an indispensable treatment for non-small cell lung cancer patients. With new breakthroughs in lung cancer immunotherapy, im-mune checkpoint inhibitors have also been further studied in the field of lung cancer treatment. Therefore, this review summarizes the research status of immune checkpoint inhibitors for NSCLC in different periods, discusses the challenges to be met at present, and points out the future re-search prospects.

1. 引言

恶性肿瘤是目前威胁我国居民死亡的首要病因，根据2022年国家肿瘤临床研究最新发表的研究数据显示：肺癌是一个全球性的健康问题，肺癌在全国不同地区的发病率占恶性肿瘤首位，在我国，无性别差异，肺癌的发病率及死亡率均居所有恶性肿瘤首位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌的主要病理类型，占所有肺癌的75%~85%，大多数早期肺癌因为缺乏临床表现而错过了最佳治疗时机，预后较差 [1] [2] 。为了延长患者的生存时间、改善其生存质量，多年来对治疗策略进行着不断的探索，目前，NSCLC治疗策略的选择越来越多。晚期NSCLC的靶向治疗首先改变了肺癌以往的治疗模式，显著提高了驱动基因阳性患者的生存时间及生活质量 [3] ，近十年来，免疫疗法也取得了重大的创新，不仅使驱动基因阴性的这部分患者取得巨大获益，而且也在非小细胞肺癌及小细胞肺癌的治疗领域取得巨大突破。

肿瘤免疫治疗，以免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor, ICIs)的研究最为成熟，临床应用最为广泛。免疫检查点作为一类免疫抑制性的分子在正常机体中调节免疫反应，可避免正常组织的过度炎性损伤，但免疫检查点的这一调节作用在肿瘤的发生、发展过程中，成为免疫逃逸的主要原因之一，躲避了机体免疫对肿瘤的杀灭和清除。免疫检查点抑制剂治疗就是通过共抑制或共刺激信号一系列途径以调节T细胞活性来增强机体的免疫能力进而对肿瘤细胞发动攻击以杀伤肿瘤细胞 [4] 。在免疫逃逸机制的探索中，程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)/程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂单药治疗及其与化疗药物联合治疗已成为中国晚期NSCLC的标准治疗方案。在中国临床肿瘤学会的NSCLC指南中，新辅助化学免疫治疗和辅助免疫治疗将被批准用于可切除的NSCLC、推荐对放化疗后局部晚期NSCLC进行免疫巩固治疗，同时，ICIs单药治疗或其与化疗、抗血管生成或其他形式的ICI联合治疗使晚期NSCLC患者的标准治疗的选择得到扩展。目前上市的免疫检查点抑制剂主要是CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂，其中PD-1抑制剂包括PD-1抗体(PD-1抑制剂)和PD-L1抗体(PD-L1抗体) [5] 。免疫治疗研究进展迅速，为了给患者带来更大的生存获益，免疫药物也不断调整和优化治疗策略：治疗模式的转变、不同药物联合的研究等，目前，新靶点药物的研发和生物标志物的探索是大家关注的热点问题，本文以非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗的研究进展进行综述，探讨当前的挑战，并展望下一步研究方向。

2. 可手术NSCLC新辅助免疫治疗研究进展

2.1. 新辅助治疗的作用

新辅助治疗简单来说就是在手术之前进行的抗肿瘤治疗。新辅助治疗的作用：一、为无条件的手术患者提供了手术的可能性；二、缩小原发病灶、减少淋巴结的转移、减小或消灭转移的癌灶，降低肿瘤的分期，缩小了切除的范围，提高手术的切除率；三、提高了手术安全性；四、降低了术后肿瘤的复发和转移风险，使患者获得治愈可能的最佳治疗；五、患者对新辅助治疗的敏感性可指导复发高危人群的辅助治疗方案的选择 [6] ；然而新辅助治疗也有不利的一面：一、患者对新辅助治疗不敏感可能会延误手术，导致肿瘤无法切除或出现远处转移；二、新辅助治疗的副作用增加手术或者其他治疗并发症的风险；三、新辅助治疗缺乏准确的分期；四、有些新辅助治疗同样可增加肿瘤的耐药性。根据不同的肿瘤类型和病人的实际情况采用不同的新辅助治疗措施。病理缓解(包括主要病理缓解(MPR)和完全病理缓解(pCR))在新辅助化疗的临床试验中被用作预测生存获益的替代终点，既往新辅助化疗的研究提示与单独手术相比，术前化疗可显著提高可切除NSCLC的总生存率，但新辅助化疗的pCR率仅为2%~15%，联合放疗的新辅助治疗并不能显著的提高pCR [7] 。近年来，非小细胞肺癌新辅助治疗发展迅速，目前多项以免疫检查点抑制剂为基础的方案作为早中期NSCLC新辅助治疗的研究已经完成入组并公布了初步结果。

2.2. 新辅助免疫单药治疗研究现状

CheckMate159研究 [8] 作为全球首个NSCLC新辅助免疫治疗的临床研究具有里程碑式的意义，这是一项针对I~IIIA期可手术的NSCLC患者，以纳武利尤单抗作为新辅助治疗的小样本II期研究，共入组20例患者术前接受两周期的新辅助治疗，2018已经公布该研究的安全性(药物相关不良事件)和可行性(手术无延期，手术切除的可行性)，在2022年ASCO大会上公布了该研究5年的长期随访结果，显示新辅助纳武利尤单抗单药免疫治疗获益的长期性和稳定性，3年无复发生存率(RFS) 65%、3年总生存(OS)率85%，5年RFS率60%、5年OS率80%。3年以后的复发和生存数据非常稳定，反映了新辅助纳武利尤单抗单药免疫治疗的持久获益，很大程度上增加了新辅助免疫治疗 + 根治性手术切除彻底治愈肺癌的可能性。LCMC3研究 [9] 评估阿替利珠单抗单药新辅助用于IB-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性，2020年世界肺癌大会更新的LCMC3的中期数据显示：159例患者数据中，阿替利珠单抗新辅助治疗后pCR率为7%，MPR率为21%，92%的患IIIA者完全切除。II期研究JCSE01.10 [10] ，给予IA期-IIIB期NSCLC患者信迪利单抗单药新辅助治疗初步数据显示，在37例接受根治性手术的患者中，MPR达到40.5% (15例)，患者达到pCR达到16.2% (6例)。目前多项研究已表明新辅助免疫单药治疗的有着较高的MPR率，约为17%~45%，安全性方面未显示延误手术时机，并且相关不良反应也在可耐受范围。

2.3. 新辅助免疫双药联合治疗研究现状

新辅助PD-1/PD-L1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)抑制剂的NEOSTAR研究 [11] 针对I-IIIA期的可切除NSCLC患者，随机接受纳武利尤单抗或者纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗作为新辅助治疗，在入组的44例患者中单药治疗和联合治疗的人数分别是21和23人。研究结果示：34例患者接受了手术切除，MPR率单药组和双免组分别为17% (4/21)和29% (6/16)；pCR率单药组和双免组分别为9% (2/21)和21% (4/16)。在该研究中两组的不良反应未见明显差异，新辅助双免治疗的免疫毒性还需进一步探索。

2.4. 新辅助免疫联合化疗治疗研究现状

免疫联合化疗方案是目前NSCLC新辅助免疫治疗开展较多的临床试验，这些研究显示：相较新辅助免疫单药治疗，联合化疗有更高的MPR率。NADIM研究 [12] 给予可切除的IIIA期NSCLC患者化疗 + 纳武利尤单抗新辅助治疗 + 手术 + 免疫单药辅助治疗1年，MPR率和pCR率分别达82.9%和63.4%，降期率达93%，18个月PFS和OS分别达81%和91%。Checkmate-816研究 [13] 结果进一步证明了免疫 + 化疗新辅助治疗可手术NSCLC的获益，降低疾病进展、复发或死亡风险达37%，pCR率为24%，显著高于新辅助化疗组的8.9%和2.2%。基于此纳武利尤单抗 + 化疗成功获批新辅助治疗的适应证。

2.5. NSCLC新辅助免疫治疗当前应解决的困惑

已有的临床研究表明了新辅助免疫治疗治对局部晚期NSCLC患者发挥着巨大的作用，对于可手术患者新辅助治疗联合手术可作为治疗的选择之一，但仍面临着很多困惑有待进一步研究：一、免疫治疗联合化疗的相关机制需要基础研究的深究；二：新辅助免疫联合化疗的治疗剂量：减量还是常规剂量；三：治疗模式：联合治疗、同一疗程化疗后行免疫治疗或数程化疗后序贯免疫治疗；四：新辅助治疗周期多久行手术；五：新辅助免疫治疗对手术有哪些负面影响；六：是否存在可筛选出高获益人群、预示免疫副反应的发生的生物标记物。这些挑战都是当前应解决的研究热点。

3. NSCLC患者术后辅助免疫治疗研究进展

III期Impower010研究 [14] 首个证实辅助免疫治疗可为PD-L1 ≥ 1% II~IIIA期NSCLC带来获益，2022年世界肺癌大会上公布给研究的数据分析，在II~IIIA期NSCLC亚组中，接受阿替利珠单抗治疗的患者中位DFS显著高于接受BSC治疗的患者(42.3个月vs. 35.3个月，P = 0.02)，将3年DFS率提高12%。随访时间增加13个月的OS数据显示，两组3年OS率分别是82.1% vs 78.9%，5年OS率分别是76.8% vs 67.5%。研究表明获益在PD-L1阳性特别是≥50%的患者中尤为明显，而对PD-L1于1%~49%的患者未带来明显改善。辅助化疗将术后NSCLC患者的5年OS提高了5%，而免疫辅助治疗将PD-L1 ≥ 1% II~IIIA期患者的5年OS率提高了9.3%，可见是一大进步，基于以上结果，美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗PD-L1 ≥ 1%的II~IIIA期NSCLC在手术和含铂辅助化疗后的辅助治疗适应证。但PD-L1表达是否可作为分层标志物，以及对于PD-L 11%~49%的患者是否应用免疫辅助治疗仍是有待解决的问题，研究仍需继续随访，待DFS和OS的最终结果，循环肿瘤DNA (ctDNA)和微小残留病(MRD)检测在辅助治疗和最大获益人群选择、未来选择更加精准的辅助治疗模式中可发挥重要作用。

4. 不可手术局晚期NSCLC免疫治疗研究进展

III期NSCLC其异质性强、跨度较大，涵盖所有的肿瘤T分期和淋巴结N分期，包括IIIA、IIIB和IIIC期，从而导致疾病的预后和治疗方式有较大的差异，此期的规范治疗方案是同步放化疗(concurrent chemoradiation therapy, cCRT)或者序贯放化疗(sequential chemoradiation therapy, sCRT)。ICIs的深入研究改变了III期不可手术患者的治疗格局。III期NSCLC的多中心PACIFIC研究 [15] 首次证实cCRT或sCRT后免疫巩固治疗K可延长III期不可手术切除NSCLC患者的生存时间，开启了III期NSCLC的免疫时代，5年的随访数据显示 [16] ：同步放化疗后度伐利尤单抗组患者的中位总生存期(OS)和中位无进展生存期(PFS)分别达47.5个月和16.9个月，且度伐利尤单抗组与安慰剂组的中位PFS是16.9个月vs 5.6个月，度伐利尤单抗组中位总生存期提高了超过18个月，且免疫治疗组中超过40%的患者OS > 5年 [17] 。III期随机双盲、安慰剂对照研究GEMSTONE-301 [18] 显示：舒格利单抗组和安慰剂组中位PFS是9.0个月vs 5.8个月，舒格利单抗将疾病进展和死亡风险降低了36%，舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45.4% vs 25.6%，此研究评估了舒格利单抗作为巩固治疗在同步或者序贯放化疗后疾病未进展、III期不可切除NSCLC患者中的有效性和安全性，证实了cCRT和sCRT患者接受免疫治疗是可获益的，舒格利单抗填补了序贯放化疗后无有效治疗方案的空白。因此，舒格利单抗在国内获批用于接受以铂类药物为基础的同步或者序贯放化疗后疾病未进展、III期不可切除NSCLC患者的有效巩固手段。基于PACIFIC研究和GEMSTONE-301两项大型III期随机对照临床研究，确立了cCRT和sCRT接受免疫治疗模式在III期不可切除NSCLC患者的治疗地位。扩大人群比例的KEYNOTE-799研究 [19] 两年的随访结果显示不论PD-L1状态及组织学类型，同步放化疗后接受免疫治疗均表现出强大的疗效(对TPS < 1%和TPS ≥ 1%的患者，队列A和队列B的ORR分别是66.7%与77.3% vs 78.6%与72.5%)，两队列患者的>2年的持续缓解都可达到60%以上，2年的PFS率分别为55.3%和60.6%，2年的OS率分别达64.3%和71.2%，不良反应安全可控。综上，KEYNOTE-799研究扩大了同步放化疗后免疫治疗的获益人群，显示了强大且持久的杀伤肿瘤疗效，且安全可控。DETERRED研究 [20] 评估了同步放化疗后接受阿替利珠单抗治疗不可切除的III期NSCLC的安全性和可行性，不良反应的发生率与PACIFIC研究相当。一些更大规模的同步放化疗联合免疫治疗的III期临床试验正在进行中，有PACIFIC2研究(度伐利尤单抗联合cCRT) [21] 、KEYLYNK-012研究(帕博利珠单抗联合cCRT) [22] 和Checkmate73L研究(纳武利尤单抗联合cCRT) [23] 等。当前，免疫同步放化疗治疗尚处于早期探索阶段，多数研究报道仅限于安全性及近期疗效方面的评估，面对III期NSCLC这一组异质性高的肿瘤，如何选择免疫治疗时机和免疫应用时长，是否需要联用其他治疗方案等问题都是现阶段临床面临的挑战，这就需要临床医生外科、肿瘤科、放疗科、胸外科等多科室配合起来，对每一例此期患者开展多学科诊治(MDT)及全程化管理，使更多的患者受益，实现高质量生存 [24] 。

5. 晚期NSCLC免疫治疗研究进展

随着对免疫逃逸机制认识的不断加深，免疫治疗在临床中的应用取得了很大的突破，对于驱动基因阴性的NSCLC，现免疫治疗(PD-1/PD-L1单抗单药给其联合治疗)已实现成为一线治疗的跨越。目前，用于治疗非小细胞肺癌的ICI包括：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、舒格利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞丽珠单抗和信迪利单抗。

5.1. 免疫单药治疗的研究进展

相比化疗，免疫单药治疗已被多项研究证明有显著的OS获益：KEYNOTE024研究 [25] 率先证实了针对PD-L1 ≥ 50%且EGFR/ALK野生型的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗相较化疗显著延长PFS (10.3 vs 6.0个月，HR = 0.50)和OS (30 vs 14.2个月，HR = 0.63)，客观缓解率显著提高(44.8% vs 27.8%)，且不良事件发生率比化疗组更低 [26] ；相继的KEYNOTE-042研究 [27] 扩大了获益人群，基于此NMPA已于2019年批准帕博利珠单抗的一线适应症(PD-L1 ≥ 1%的晚期NSCLC)；基于III期的IMPOWER110研究 [28] [29] ，阿替利珠单抗于2021年NMPA批准应用于PD-L1高表达(TC ≥ 50%)或IC ≥ 10%的野生型NSCLC患者一线治疗；基于EMPOWER-LUNG1 [30] ，2021年FDA批准西米普利单抗用于PD-L1高表达的驱动基因阴性的NSCLC患者；由吴一龙教授牵头的全国多中心研究CTONG2004-ADV [31] 评估卡瑞利珠单抗用于NSCLC的有效性和安全性，于2023年发表结果示：6个月的PFS和OS发生率为73% vs 93.1%，从真实临床实践角度证实了更广泛NSCLC人群从卡瑞利珠单抗中获益。

5.2. 免疫联合化疗的研究进展

多项研究证实免疫联合化疗相比单纯化疗有更显著的获益：基于帕博利珠单抗联合化疗的KEYNOTE189研究 [32] (ORR47.6% vs 18.9%，P < 0.0001；PFS8.8 vs 4.9个月，HR = 0.52)、卡瑞利珠单抗联合化疗的CAMELIII期研究 [33] (PFS11.3 vs 8.3个月，HR = 0.60，P = 0.0001；OS27.9 vs 20.5个月，P = 0.0117)、信迪利单抗联合化疗的ORIENT-11研究 [34] (PFS8.9 vs 5.0个月，P < 0.00001；ORR51.9% VS 29.8%，P = 0.00003)、替雷利珠单抗联合免疫的RATIONALE304研究 [35] (PFS9.7 vs 7.6个月；ORR57.4% VS 36.9%)，2021年更新了晚期NSCLC免疫联合化疗的指南，现帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗均已被NMPA批准联合培美曲塞 + 卡铂应用于EGFR/ALK阴性的晚期非鳞癌NSCLC的一线治疗；GEMSTONE-302研究 [36] 结果示相较单纯化疗，舒格利单抗联合化疗使患者明显获益，且不论PD-L1表达状态如何，基于此已将此方案向NMPA提出上市申请。基于CAMEL-sq研究 [37] ，卡瑞利珠单抗联合卡铂 + 紫杉醇(或白蛋白紫杉醇)获批上市应用于晚期非鳞癌NSCLC一线治疗。IMPOWER130研究 [38] 结果，针对EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC，阿替利珠单抗联合化疗相较单纯化疗显著延长PFS (7.0 vs 5.5个月，HR = 0.64，P < 0.0001)和OS (18.6 vs 13.9个月，HR = 0.79，P = 0.033)，因此，FDA也将阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇 + 卡铂用于EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC的一线治疗。针对晚期鳞癌NSCLC患者，基于KEYNOTE407研究 [39] 、RATIONALE307研究 [40] ，帕博利珠单抗、替雷利珠单抗联合卡铂 + 紫杉醇(或白蛋白紫杉醇)均已被NMPA获批上市；信迪力单抗联合吉西他滨 + 铂类方案也经ORIENT-12研究 [41] 获批上市。

5.3. 双免疫联合治疗的研究进展

Checkmate-227研究 [42] 的Ia部分显示：CTLA-4 (伊匹木单抗)联合PD-L1 (纳武利尤单抗)相较化疗OS和PFS获得显著获益(OS17.1 vs 14.9个月，HR = 0.79，P = 0.007；PFS5.1 vs 5.6个月)，首次证实了CTLA-4联合PD-L1在晚期NSCLC的可行性，基于此，FDA将此方案获批用于转移性NSCLCPD-L1 ≥ 1%且驱动基因阴性患者的治疗，填补了肺癌双免疗法一线治疗的空白；去年ASCO会议上，5年生存随访数据显示，无论PD-L1表达状态如何，大于40%的应答者维持超过了5年、大部分患者在治疗停止后大于3年未进行治疗；且与化疗相比，双免联合治疗组患者取得了长期、持久、有效的临床获益：5年OS率双免组与化疗组分别为24%与14% (PD-L1 ≥ 1%)、19%和7% (PD-L1 < 1%)；中位DOR双免组与化疗组分别为24.5和6.7个月(PD-L1 ≥ 1%)、19.4和4.8个月(PD-L1 < 1%)，Checkmate-227研究的长期随访结果 [43] 进一步稳固了双免在晚期NSCLC一线治疗的地位。

5.4. 免疫双药联合化疗的研究进展

CheckMate9LA研究 [44] ，是给予未曾接受系统治疗的晚期NSCLC患者纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗 + 2个周期的化疗对比单纯化疗的研究方法，结果显示双免联合化疗显著延长了PFS (中位6.7 vs 5.0个月，HR = 0.68)和OS (中位15.6 vs 10.9个月，HR = 0.66)，且无论PD-L1表达水平及组织学类型(鳞癌或者腺癌)如何，双免加2周期的化疗均有显著的临床获益，基于此FDA将纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗 + 2个周期的化疗一线用于晚期或者复发的NSCLC的治疗。2021年国际肺癌研究协会(IASLC)世界肺癌大会(WCLC)公布了此研究的事后分析，评估了双免联合化疗对于化疗在脑转移患者中提供了持久的生存获益，ORR为39% vs 20%，中位PFS为13.5 vs 4.6个月，并且联合治疗组和化疗组中发生任何级别的相关不良反应分别为22%和10%，大部分在1~2级，在耐受范围内。另外，全球、三臂、随机、开放的III期临床研究POSEIDON展现了针对转移性NSCLC的疗效更佳的免疫联合治疗模式 [43] ：PD-L1单抗度伐利尤单抗 + 化疗的基础上，加上CTLA-4单抗Tremelimumab，研究结果示：D + CT组和CT组的中位PFS为5.5 vs 4.8个月，12个月的PFS率为24.4% vs 13.1%；T + D + CT组和CT组的PFS为6.2 vs 4.8个月，12个月的PFS率为26.6% vs 13.1%，两组的中位OS为14 vs 11.7个月，24个月的OS率为32.9% vs 22.1%；亚组分析中，无论D + CT组对比CT组还是T + D + CT组对比CT组，都观察到了与ITT人群一致的获益趋势。在缓解率中位DOR方面：T + D + CT组、D + CT组、CT组分别为9.5、7.0和5.1个月；安全性相关不良事件发生率，T + D + CT组、D + CT组、CT组三组为92.7% vs 88.6% vs 89.5%。该研究评估了度伐利尤单抗 + Tremelimumab + 化疗(D + T + CT)、度伐利尤单抗 + 化疗(D + CT)与单纯化疗(T)一线治疗转移性NSCLC的疗效与安全性，显示相比CT组，D + CT组明显改善了患者的PFS，可观察到明显的OS获益趋势，但无统计学差异；T + D + CT组相比CT组PFS和OS显著改善；D + T + CT组的安全耐受性良好；研究示针对转移性NSCLC患者，在Tremelimumab加入D + CT可在安全性可控的前提下带来生存获益，基于此项研究，FDA于2022年11月批准该治疗模式适用于对EGFR野生型、ALK阴性的转移性NSCLC成年患者的一线治疗。

5.5. 免疫联合抗血管生成药物的研究进展

肿瘤的生长、浸润、复发和转移离不开肿瘤的新生血管，抗血管生成药物可参与肿瘤微环境的血管重构、阻断新生血管的形成、调节免疫细胞对肿瘤细胞的清除作用、还可逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用；免疫检查点抑制剂也是通过调节肿瘤微环境的免疫作用发挥抗肿瘤作用，使受抑制的免疫细胞活化，增强识别级杀伤肿瘤细胞；抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂均可调节肿瘤TME，存在着潜在的协同作用 [45] [46] 。

Impower150研究 [47] 完成了免疫联合抗血管生成药物一线治疗晚期非鳞状NSCLC的突破。该研究将纳入研究的1202例患者(含EGFR或ALK突变)按1:1随机分组分别给予阿特珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇治疗(ACP组402例)、阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇治疗(ABCP组400例)、贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇治疗(BCP组400例)。研究结果显示，EGFR/ALK阴性患者中，相较于BCP组，ABCP组PFS和OS显著获益(中位PFS：8.3个月vs 6.8个月，HR = 0.62，P < 0.001；中位OS：19.5 vs 14.7个月，HR = 0.78，P = 0.02)；全部患者中，ABCP组相较BCP组，PFS和OS显著延长(中位PFS：8.4 vs 6.8个月；中位OS：19.8 vs 14.9个月)，ORR和DoR也优于BCP组(ORR：56% vs 40%；DoR：11.5 vs 6.0个月)。在亚组分析中，在安全性方面，两组治疗相关不良反应发生率未见明显差异，且没有出现新的不良反应。基于此研究结果，ABCP四药联合方案已被FDA和EMA获批成为非鳞NSCLC的一线治疗适应症；LEAP-007研究 [48] 显示了帕博利珠单抗联合仑伐替尼与单免治疗PD-L1TPS ≥ 1%的NSCLC的显著获益，ORR分别为40.3%和27.7%，PFS为6.6 vs 4.2个月，OS显示差异无统计学意义(14.1 vs 16.4个月，P = 0.797)；多种抗血管生成药与免疫联合治疗方案不断研究，期待研究结果的呈现，例如LEAP-006研究 [49] (对比帕博利珠单抗 + 化疗的基础上联合或不联合仑伐替尼)，此外、打算开启“去化疗”的模式，这种“去化疗”模式是否强于IMPower150研究的方案则有待更多研究的证实，例如SHR-1210-II-202研究 [50] (评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼)、AK105-301研究 [51] (安罗替尼联合派安普利单抗)，因此免疫联合抗血管生成药物的联合方案依旧是接下来免疫治疗研究的重要发展方向。

6. 免疫治疗前景与展望

6.1. 免疫联合其他免疫检查点抑制剂

PD-1/PD-L1抑制剂目前已经应用于肺癌治疗的全过程，从早期新辅助治疗到晚期姑息治疗、从后线到一线。但是对于既往免疫治疗后耐药的患者，怎么逆转耐药是当前临床比较关注的点，现发现解决免疫耐药的其中一个方法是：探索新的靶点。

6.1.1. 淋巴细胞活化基因-3 (LAG-3)抑制剂

在长期度慢性抗原刺激状态下，LAG-3是一种激活的CD4+和CD8+T细胞上表达的共抑制受体 [52] ，FDA基于RELATIVITY-047研究 [53] 批准了第三种免疫检查点抑制剂即以LAG-3为靶点抑制剂：relatlimab联合纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤，正在进行的II期临床试验RELATIVITY-104研究 [54] 用于评估relatlimab联合纳武利尤单抗及化疗治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，结果值得期待。LAG-3是新发现的第三种抑制性检查点，是肿瘤治疗中极具发展前景的靶点。但是目前，对LAG-3的认识特别有限，许多问题例如LAG-3的信号转导机制、其复杂的配体等都没有得到解答。

6.1.2. 有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂

TIGIT在天然杀伤(natural killer, NK)细胞和肿瘤浸润细胞T细胞上高度表达，TIGIT抑制剂通过抑制NK细胞的细胞毒性作用，特异性的增强T细胞的抗肿瘤作用发挥抗肿瘤作用 [55] 。CITYSCAPE研究 [56] 评估了TIGIT单抗tiragolumab联合与不联合阿替利珠单抗一线治疗EGFR/ALK野生型且PD-L1TPS ≥ 1%的不可手术切除的晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性，研究结果示：研究结果显示双免疫联合治疗较单药延长PFS和OS，分别是PFS：5.6 vs 3.9个月，OS：23.2 vs 14.5个月，尤其PD-L1TPS ≥ 50%的患者获益更明显(PFS：16.6 vs 4.1个月；OS：NR vs 12.8个月)。TIGIT作为又一新型免疫检查点，目前对其研究正处于活跃状态，期待更多研究数据以明确其在NSCLCL患者中的治疗价值。

6.1.3. 其他免疫检查点抑制剂

除了以上检查点抑制剂，目前临床研究发现多种新的免疫检查点 [57] ，其抑制剂正在如火如荼的探索中，有TIM-3、VISTA、CD73、B7-H3、B7-H4、NKG2、PVRIG等，但是目前尚无应用在晚期NSCLC患者的临床研究数据。

6.2. 肿瘤免疫治疗双/三特异性抗体

近年，随着单抗肿瘤治疗药物在临床上陆续获批，抗体的研究层层深入，双、三特异性抗体(简称“双坑”/“三抗”)剂多特异性抗体的药物也陆续成为研究方向，希望在增加靶标的基础上，增强抗肿瘤有效性。多特异性抗体可同时与靶细胞、功能细胞(常为T细胞/NK细胞)相互作用，从而增强杀伤靶细胞的作用，和单抗相比，双抗、三抗等多特异性抗体增加了特异性抗原的结合位点，有利于将药物精准的送至肿瘤部位，增强了其结合特异性，降低了脱靶毒性。目前相关研究处于起步阶段，尚缺少在晚期NSCLC中应用的临床研究数据，这将是未来肿瘤免疫治疗药物所需要研究的方向。

6.3. 新型的免疫治疗策略

细胞免疫疗法指分离自体或异体免疫细胞，进行体外扩增、激活进行回输起到直接靶向识别或杀伤肿瘤或者激发机体免疫系统抗肿瘤的治疗方式，目前研究主要展现了嵌合抗原受体T细胞和NK细胞(CAR-T和CAR-NK)在临床上的应用，CAR-T中靶向CD47、LunX及MAGE-AI对肺癌细胞的杀伤作用 [58] ，CAR-NK主要是在血液系统肿瘤中取得较大进展 [59] 。据大量临床前研究结果示，细胞免疫疗法有望成为治疗肿瘤的新突破。

溶瘤病毒(OV)是一类可以特异性选择感染和杀死肿瘤细胞，但不损坏正常细胞的天然或者重组病毒 [60] ，到目前全球批准的OV药物有四种，许多临床研究已证实OV疗法在安全性、有效性、给药方法及生产方面有了大步改善，进一步明确OV药物可成为强有力的抗肿瘤的候选药物，其凭借多项抗肿瘤优势，有望政委肿瘤免疫治疗法中的新星。但OV单药无法使肿瘤治疗完全应答，所以与ICI或细胞免疫疗法联合等方案是未来的重要发展方向。

癌症疫苗承载着无数人的希望，是全人类共同的期望。肿瘤疫苗 [61] [62] 是依靠肿瘤细胞的相关抗原激起人体内针对癌细胞的相关免疫系统，达到识别、清除、杀灭癌细胞，进而起到防癌、治癌目的的药物。Cimavax疫苗是全球首个注册的用于晚期非小细胞肺癌的疫苗，目前进入第二阶段临床试验，但是CimaVax疫苗 [63] 不能阻止肿瘤的发展，更不能治愈癌症，仅启动了一种使癌细胞分裂受限制的机制，基于此机制将晚期肺癌转变成为一种慢性疾病。02Vaxira疫苗和03CCL21-树突疫苗是通过刺激免疫系统抗肿瘤的两种NSCLCL疫苗，但都在人体应用中的效果有限，期待未来研发出更多给人们带来希望的疫苗。

7. 结语

近几年，免疫治疗为非小细胞肺癌患者带来了新的生存希望，NSCLC的免疫治疗进入了新的阶段，1) 针对可切除的NSCLC患者，新辅助免疫治疗和免疫辅助治疗在临床试验中展现出了良好的安全性和有效性；2) 同步或者序贯放化疗后接受免疫治疗为不可手术的局部晚期NSCLC患者带来新的治疗格局；3) 对晚期NSCLC患者，PD-1/PD-L1抑制剂的化疗联合方案成为无突变基因类型的一线标准治疗选择；4) PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物及化疗的联合也登上舞台；5) 除PD-1/PD-L1抑制剂外，其他的免疫检查点也在如火如荼地探索；肿瘤免疫治疗多抗的研究成为重点关注方向；6) 细胞免疫疗法、溶瘤病毒及癌症疫苗被寄予了厚望。

当前所面临着很多挑战，1) 免疫联合化疗，需要探索更多可有效应用于临床的生物标记物以筛选出最佳的获益人群、探索耐药机制并找出克服办法、有效管理免疫不良反应；2) 免疫联合抗血管药物，需要解决联合的剂量、“去化疗”模式优化的相关疑惑；3) 除新型免疫检查点抑制剂级不同的联合方案是丰富免疫治疗策略的重要发展方向；4) 加大肿瘤发生、发展等生长规律的基础研究以促进溶瘤病毒及癌症疫苗的发展。

综上所述，非小细胞肺癌免疫治疗进入新发展阶段，在给患者带来更多治疗选择、带来很大的生存希望，但是机遇总是与挑战结伴而行，期待更先进的医疗及实验设备、更先进的试验方法不断克服重重挑战，迎接精准的、个体化的免疫治疗的“3.0时代”，早日实现癌症变慢病、让患者“带瘤生存”的目标。

基金项目

延安市市级科技计划联合项目(2022SLSFGG-138)。

NOTES

^*通讯作者。