血栓形成机制与抗血栓药物作用靶点研究进展

Research Progress on Thrombus Formation Mechanisms and Antithrombotic Drug Targets

摘要: 血栓形成即局部血液凝固，可能发生在动脉或静脉循环中，是人类健康的主要威胁因素之一。了解动脉和静脉血栓形成的机制，并寻找适当的抗血栓治疗靶点对于预防和治疗相关疾病至关重要。本文综述了动脉和静脉血栓形成的机制，并对抗血栓药物的作用靶点研究进展进行了总结。动脉血栓形成主要涉及血小板活化、黏附、聚集、凝血级联反应的激活等因素，而静脉血栓形成则包括血淤、血液本身以及血管内皮细胞变化等过程。目前，针对动脉和静脉血栓形成的抗血栓药物研究主要集中在抑制血小板活化、抗凝以及促进血栓溶解等方面。通过总结动脉和静脉血栓形成机制及抗血栓药物作用靶点的研究进展，本文将为开发更有效的抗血栓治疗策略提供重要参考。

Abstract: Thrombus formation, which refers to local blood coagulation, can occur in both arterial and venous circulation and represents a major health threat to humans. Understanding the mechanisms underlying arterial and venous thrombus formation and identifying appropriate therapeutic targets for antithrombotic treatment are crucial for the prevention and management of related diseases. In this review, we summarize the mechanisms of arterial and venous thrombus formation and provide an overview of the research progress on therapeutic targets for antithrombotic drugs. Arterial thrombus formation primarily involves factors such as platelet activation, adhesion, aggregation, and activation of the coagulation cascade, while venous thrombus formation encompasses processes including stasis of blood, intrinsic properties of blood, and changes in endothelial cells. Currently, research on antithrombotic drugs targeting arterial and venous thrombus formation primarily focuses on inhibiting platelet activation, anticoagulation, and promoting thrombus dissolution. By summarizing the mechanisms of arterial and venous thrombus formation and the research progress on therapeutic targets for antithrombotic drugs, this article provides important insights for the development of more effective antithrombotic treatment strategies.

1. 引言

血栓形成是血管壁发生改变部位所产生的过度止血反应，是缺血性心脏病、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞症的共同病理基础。缺血性心脏病和中风占全球死亡人数的四分之一 [1] [2] ，已成为人类死亡的首要病因。静脉血栓栓塞表现为深静脉血栓形成或肺栓塞，是世界心血管死亡的第三大原因，可以单独发生，也可以作为其他疾病或手术的并发症发生 [3] 。因此，了解动脉和静脉血栓形成的机制，寻找新的抗血栓治疗靶点，对于预防和治疗相关疾病具有重要意义。

动脉血栓通常在高血流量条件下形成，主要由血小板聚集体组成，其形成涉及血小板的活化、聚集及在血管壁上的粘附。最初形成的不稳定血小板斑块随后通过凝血级联反应激活时产生的不溶性纤维蛋白稳定 [4] 。静脉血栓在低血流量条件下形成，纤维蛋白是静脉血栓的主要组成，遗传和环境均是增加静脉血栓形成的因素，其形成涉及三种生理改变：血流，血液本身和血管内皮细胞的变化 [5] 。由于并非所有血栓都发展到足以阻塞血管腔，因此血栓的传播在不良血管事件的发生中也至关重要。血管壁血栓形成、局部血液流变学和纤维蛋白溶解活性等多种因素调节血栓的形成和扩展 [6] 。

在针对动脉和静脉血栓形成的治疗中，抗血栓药物起着重要作用。目前已经开发出了多种抗血栓药物，包括抑制血小板活化和聚集的药物、抗凝药物以及促进血栓溶解的药物 [7] 。抗血小板药物如阿司匹林、氯吡格雷等可通过抑制血小板功能，减少血栓的形成。抗凝药物如肝素、华法林等可以抑制凝血级联反应，防止血栓形成。而促进血栓溶解的药物如组织型纤溶酶原激活物等可加速血栓的溶解过程 [8] 。

随着对动脉和静脉血栓形成机制的深入了解，我们对抗血栓药物的作用靶点也有了更清晰的认识。血小板激活因子、凝血酶、纤维蛋白和血栓溶酶等分子在血栓形成中发挥着关键作用，成为研究抗血栓药物的重要靶点。总之，动脉和静脉血栓形成的机制研究和抗血栓药物的发展为预防和治疗心血管疾病提供了重要的科学基础 [9] 。未来的研究应继续探索更多的抗血栓治疗靶点，开发更有效的抗血栓药物，并加强临床实践，以最大程度地降低血栓相关疾病的发生。

2. 动脉血栓形成机制研究进展

动脉血栓形成的发病机制是复杂而动态的。与静脉血栓不同，动脉血栓通常在高血流量条件下形成，主要由血小板聚集体组成。强有力的证据表明，动脉血栓起源于损伤的动脉粥样硬化斑块，其形成涉及血栓前物质的释放，血小板活化、聚集、粘附以及凝血酶介导的纤维蛋白沉积。

2.1. 血小板与血栓形成

血小板是一个多功能细胞，也是对外周血液中理化因子最敏感的细胞 [10] 。静息状态下的血小板表面表达血小板黏附受体GPIb/XI/V和胶原受体。当血管壁出现损伤时，血管内皮细胞胶原和组织因子(TF)暴露于流动的血液，循环中的血管性血友病因子(vWF)与内皮下胶原结合 [11] [12] [13] 。血小板再通过GPIb/XI/V受体与vWF结合 [14] [15] [16] [17] ，形成血小板vWF-GPIb/XI/V复合物，这种初步的黏附导致血小板被激活 [18] 及整合素受体GPIIb/IIIa表达，GPIIb/IIIa再与内皮下的vWF及胶原结合形成稳固黏附 [10] 。黏附后，血小板迅速改变形状，以覆盖内皮的缺损部分，并伴随着主要血小板受体GPIIb/IIIa的构象改变，构象改变后的受体可与纤维蛋白原结合。黏附的血小板也释放一些活性物质(如五羟色胺和ADP)进一步活化其周围的血小板 [19] ，从而将其他血小板募集到已经黏附的血小板处，当两个不同的血小板通过其GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合时，就会形成血小板微聚集体 [20] 。随着血小板的黏附、聚集与活化，逐步形成血小板血栓。

2.2. 血液凝固与血栓形成

血液凝固过程由内源性途径、外源性途径和共同通路组成，是多种酶原被顺序激活和过程不断加强和放大的一种连锁反应 [21] 。内源性途径是指由XII因子接触内皮下胶原，被激活形成XIa-VIIIa复合物，随后该复合物激活X因子的过程 [22] 。外源性凝血途径则是，当血管壁出现损伤时，血管内皮细胞胶原和TF暴露于流动的血液，暴露的TF形成TF-VIIa复合物，随后该复合物激活因子X的过程 [23] [24] 。共同通路是指因子Xa在激活的血小板表面与因子Va结合，形成凝血酶原复合物。该复合物激活凝血酶原生成凝血酶，而生成的凝血酶则与血小板表面分离将纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体。纤维蛋白单体聚合形成纤维蛋白网，纤维蛋白网由活化的因子VIII (因子VIIIa)，即一种经凝血酶激活的谷氨酰胺转移酶所加固并发生交联 [25] [26] 。凝血酶通过如上所述的机制反馈激活因子V和因子VIII并通过激活与血小板结合的因子XI导致因子Xa的进一步形成从而形成更多的凝血酶，激活纤维蛋白原生成纤维蛋白并最终形成血栓。

2.3. 纤维蛋白溶解与血栓形成

血纤维溶解的过程称为纤维蛋白溶解简称纤溶，是指机体正常血凝块分解的过程。纤溶系统主要由纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物及其抑制物、纤溶酶抑制物等物质组成。纤溶系统是体内重要的防止血栓形成的因素，其体内活性主要由组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和纤溶酶原激活剂抑制物-1 (PAI-1)的水平调节，故t-AP水平的下降，或PAI-1水平的上升将导致纤溶活性下降，进而诱发血栓的形成。

3. 静脉血栓形成机制研究进展

静脉血栓形成是工业化国家发病和死亡的主要原因，特别是在老年人中 [5] 。已经确定了静脉血栓形成的许多危险因素，如，手术、创伤、妊娠、癌症、肥胖、获得性高凝血症等，这些因素会改变血流、激活内皮并增加血液凝固。然而，引发静脉凝血的确切机制尚未完全阐明。

3.1. 血流与血栓形成

血流量减少和淤滞会导致凝血前蛋白酶(如凝血酶)的积累，这些蛋白酶可能克服局部抗凝血途径并诱导血栓形成。血流速的减低和血液淤滞可以解释手术、住院、瘫痪、长途旅行、肿瘤、肥胖、年龄和妊娠时静脉血栓的发生率会增加 [27] [28] [29] 。

3.2. 血液中促凝剂的变化与血栓形成

易栓症是一种是血液易形成凝结状态的疾病。易栓症可以由促凝蛋白的增加、存在更促凝血的变异凝血蛋白、抗凝物质的减少和/或纤溶蛋白溶解能力的降低引起 [30] 。

3.3. 血管内皮细胞与血栓形成

血管的内皮细胞通过提供防止凝血所需的细胞和蛋白质附着的表面，在预防血栓形成方面起着关键作用 [31] 。在静脉血栓形成中，内皮细胞主要参与以下过程。首先，内皮细胞被缺氧和/或炎症介质激活，并表达粘附蛋白P-选择素，E-选择素和vWF。其次，来自单核细胞/巨噬细胞的携带TF的微囊泡附着在受刺激的内皮细胞上并与受刺激的内皮细胞融合。第三，TF转移到内皮细胞启动凝血级联反应。最后，凝血级联反应的局部激活压倒了保护性抗凝血途径引发血栓形成 [5] [9] 。

4. 抗血栓药物作用靶点研究进展

抗血栓治疗包括抗血栓药物治疗和机械疗法。抗血栓药物根据其主要作用机制分为抗血小板药物、抗凝剂和溶栓药物。抗血小板药物抑制血小板功能，在预防和治疗动脉血栓形成中发挥作用。抗凝剂抑制血栓形成，通常用于预防房颤患者的静脉血栓形成和系统性栓塞。溶栓药物的作用是溶解动脉或静脉系统中已建立的血栓，迅速打开闭塞的血管并恢复血流。机械疗法包括传统的手术取栓、支架放置和药物球囊扩张。手术取栓可以有效清除血栓，但在治疗过程中可能对血管壁造成损伤。支架放置和球囊扩张可以解除病因，但仍需要后续治疗措施来进一步治疗血栓。

4.1. 抗血小板药靶点

血小板功能主要依赖于其膜受体，并受多种物质调节，表1列出了已经确定的抗血小板药物的靶点。

Table 1. Targets of action of anti-platelet drugs

表1. 抗血小板药物的作用靶点

a作用靶点。

4.2. 抗凝药靶点

抗凝剂通过减少凝血酶的产生和作用来抑制血液凝结。表2列出了凝血途径和生理抗凝系统中的各种物质，其中一些是目前可用的抗凝剂的靶点。

Table 2. Target of action of anticoagulants

表2. 抗凝药作用靶点

a该因子合成依赖维生素K，b代表药物作用靶点。

4.3. 溶栓药靶点

溶栓药为内源性或外源性纤溶酶原激活剂，可直接或间接激活纤溶酶原，使纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶能降解纤维蛋白，溶解血栓。与抗血小板药物或抗凝剂治疗相比，溶栓治疗出血并发症的风险更高。表3列出了参与溶栓过程的各种物质，其中纤溶酶原是目前最常用的溶栓靶点。

Table 3. Target of action of thrombolytic agents

表3. 溶栓药作用靶点

5. 总结与展望

研究发现，血小板的激活、黏附和聚集，凝血因子的异常活化以及纤溶酶系统的失衡是动脉血栓形成的重要因素。静脉血栓形成是多种因素相互作用的结果，包括炎症反应、血管内皮细胞、凝血系统和血液流变学等方面。与此同时，科学家们对抗血栓药物的作用靶点也进行了深入研究。传统的抗血栓药物主要通过抑制血小板聚集、抗凝和纤溶活性等方式来发挥作用。

尽管在动脉和静脉血栓形成机制与抗血栓药物作用靶点的研究方面取得的一定的进展，但深入理解血栓发生和发展的生物学机制，以及开发新型抗血栓药物以有效抑制血栓形成且减少出血风险，仍是研究的重要方向。此外，个体化的治疗策略以及疫苗和生物靶向治疗等新的治疗手段也是未来研究的重点。通过不断的深入研究，我们期待在动脉和静脉血栓形成的预防和治疗方面取得更大的突破，为人类健康作出更大的贡献。

NOTES

^*通讯作者。