慢性乙型肝炎患者低病毒血症研究进展

Research Progress of Low-Level Viraemia in Patients with Chronic Hepatitis B

摘要: 近年来，随着HBV检测技术的不断提高以及抗病毒治疗的逐渐发展，HBV感染患者出现低病毒血症的问题日益明显，这使得低病毒血症成为临床关注的热点问题，本文就慢性乙型肝炎患者出现低病毒血症的现有研究做一总结性综述，从而为临床上该类患者的诊疗管理提供参考。

Abstract: In recent years, with the continuous improvement of HBV detection technology and the gradual de-velopment of antiviral treatment, the problem of low-level viraemia in HBV-infected patients has become increasingly obvious. This makes low-level viraemia become a hot issue of clinical concern. This article makes a summary of the existing research on low-level viraemia in patients with chron-ic hepatitis B, so as to provide a reference for clinical management of such patients.

1. 前言

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行，是全球性重要的公共卫生问题，已经引起世界范围内的关注，全球约有2.57亿人是慢性HBV感染者 [1] ，HBV感染可发展成慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)、代偿期或失代偿期肝硬化，甚至肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，最终死于进展期肝病。近年来，随着核酸检测技术的提高，检测下限不断降低，现有研究 [2] 发现即使服用一线NAs治疗，仍存在大约20%的患者无法实现完全病毒学应答(complete virological response, CVR)，即血清HBV浓度保持在低病毒水平状态，并且导致肝脏疾病进展，这使CHB患者出现低病毒血症的问题日益凸显，引起越来越多学者的关注。

2. 低病毒血症定义

低病毒血症(low-level viraemia, LLV)概念是2009年由Cohen C在人免疫缺陷病毒感染患者抗病毒治疗中提出的。目前国内最新2022年版防治指南将接受一线NAs经治且依从性好的CHB患者，若治疗48周及以上，仍可检测到HBV DNA，但<2000 IU/mL者定义为LLV [3] 。

3. 低病毒血症发病机制

目前发生LLV的机制较为复杂，既往研究阐述了核苷(酸)类似物(NAs)竞争性抑制病毒复制，是HBV感染慢性化和难以治愈的关键 [4] [5] 。还因其对共价闭合环状DNA (cccDNA)无法直接作用的机制有关，cccDNA通过逆转录合成新的环状DNA (rcDNA)，从而感染正常的肝细胞并维持肝核中cccDNA池的稳定性 [6] [7] [8] [9] [10] 。而王雷婕等人认为 [11] 除了NAs药物竞争性抑制病毒复制所特有的局限性外，还与宿主的特异性抗HBV免疫状态有关，免疫较弱的宿主清除感染肝细胞的能力也较弱，进而导致残存感染肝细胞的代偿性增殖能力差，伴随的cccDNA池较为稳定，rcDNA维持在较高的水平，有利于LLV的发生。

ALT水平可以反映机体自身免疫应答状态，NAs治疗后ALT水平低的宿主机体免疫应答较弱，不利于感染HBV的肝细胞清除和cccDNA的丢失 [11] [12] ，因此ALT水平低的患者可能易发生LLV。另外，受患者NAs服药方式影响，餐后状态下NAs的生物利用度明显下降或肝细胞中的治疗浓度相对较低 [13] 。因部分患者的药物依从性较差，患者依从性差是LLV的潜在风险因素，而年龄、自费药物、治疗时间长短、是否合并慢性病或许是影响依从性的危险因素 [14] [15] 。

4. 低病毒血症流行特征

真实世界的研究表明，即使使用一线药物，20%~40%的患者仍会发展为LLV [2] 。Kim等人 [16] 的一项接受ETV抗病毒治疗的回顾性队列研究显示，在随访期间，有377 (37.85%)名患者出现LLV。日本学者一项多中心的回顾性队列研究 [17] 发现，191名接受ETV单药治疗至少2年的CHB患者中，有38名(19.9%)出现LLV (检测下限为20 IU/mL)。Lee等人 [18] 在一项894名接受ETV治疗的回顾性观察研究表明，5年随访期间，发现有240名(26.80%)患者出现LLV (检测下限为12 IU/mL)。我国一项研究纳入经过长期口服ETV抗病毒治疗的602名CHB患者中，观察期结束后有204名(33.89%)患者处于LLV的状态 [19] 。通过以上国内外近期研究均充分提示即便使用一线NAs抗病毒药物治疗，仍有部分的CHB患者出现LLV。

5. 低病毒血症预后

经过长期抗病毒治疗，仍存在一部分LLV患者，研究表明这类患者存在后续一系列风险，既包括耐药、病毒学突破在内的早期临床危害，同时包括对肝纤维化、肝细胞癌等长期临床结局的影响。

5.1. LLV与耐药

一项回顾性队列研究 [20] 纳入258例接受ETV单药治疗的CHB患者，研究分析发生ETV耐药与未发生ETV耐药患者的临床特征，经多因素分析显示，基线治疗24周时的HBVDNA水平和未实现CVR是CHB患者ETV耐药性形成的独立和重要危险因素。因此LLV可能会增加CHB患者ETV耐药风险，但是发生耐药的具体机制仍须进一步明确。

5.2. LLV与肝脏炎症、肝纤维化进展

青岛大学医学部通过比较LLV、CVR两组患者NAs治疗前后的ΔAST、ΔAFP及ΔAPRI、ΔFIB-4等指标发现 [21] ，未进行抗病毒治疗的LLV患者，肝损伤由50%上升至90%。发生LLV的可能性越低，肝脏炎症及肝纤维化进展程度就越缓慢。一项前瞻性队列研究纳入239例有基线且抗病毒治疗78周时接受2次肝活检的肝纤维化患者，随访期间发现LLV不利CHB患者的肝纤维化逆转，并且会导致肝纤维化的进展 [22] 。另外一项研究纳入观察了HBeAg阴性的非活动性CHB患者发生LLV与肝脏组织病理学变化之间的关系 [23] ，发现队列中发生显著肝组织学病变的患者比例高达38.2%，包括22.5%患者的Metavir评分2~3级的肝纤维化和24.5%患者有中重度炎症。综上所述，无论是未经治疗的LLV，还是经治过程中未达到CVR导致的LLV，均可能会促进肝纤维化进展 [24] 。因此，临床中应严密监测患者的HBV DNA水平。

5.3. LLV与HCC

LLV患者若合并肝硬化，其发生HCC风险也更高。一项回顾性队列研究分析了ETV初治CHB患者在随访期间HCC发生情况，发现LLV组患者5年HCC累积发生率显著高于CVR患者，且合并肝硬化的LLV患者发生HCC比例更高(14.3%和23.4%) [16] 。另一研究发现ETV治疗2年后的部分病毒学反应增加了HBV相关性肝硬化患者发生HCC的风险 [25] 。因此，LLV患者，特别是合并肝硬化者，应尽早启动抗病毒治疗，抑制病毒复制，降低发现终末期肝病的可能性。

6. 低病毒血症治疗策略

2022年的扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见 [26] 指出，对于抗病毒治疗1年以上但仍存在LLV的患者，在排除依从性和检测误差后，使用ETV者换用或加用TDF或TAF，使用TDF或TAF者换用或加用ETV，也可考虑联合聚乙二醇化干扰素治疗。从目前研究来看，主要有继续原方案、增加药物剂量、换用或加用另一种一线NAs和换用或加用聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)四种方案。

6.1. 继续原方案

美国肝病研究协会(即AASLD)推荐 [27] 接受ETV或TDF单药治疗的患者应继续单药治疗，但该建议证据等级较低。与上述不同的是已有多项研究显示，继续原方案治疗可能会对LLV患者的预后产生不良影响，会增加LLV的发病率，并且可检测到的耐药突变的出现。香港一项研究 [28] 发现，在116例ETV治疗12个月后HBV DNA ≥ 20 IU/mL的患者中，继续ETV治疗3年时的累积CVR仅为57.5%。韩国一项研究 [16] 发现，ETV治疗24周时未实现CVR是发生ETV耐药的独立危险因素。大量研究提示ETV经治LLV患者若继续ETV治疗，并不利于患者的预后。因此考虑LLV的不良影响，避免继续原方案治疗，必要时应调整治疗方案。

6.2. 增加药物剂量

美国食品和药物管理局(FAD)批准ETV 0.5 mg qd用于CHB患者的初次治疗 [29] ，这也是是目前ETV治疗的最常见剂量。Yin等 [29] 研究发现将ETV剂量增至2.5~20 mg qd可提高抗病毒疗效，并且ETV剂量(高达20 mg/d)被认为是安全的，因此认为可通过增加ETV剂量来治疗ETV经治的LLV，但目前需要更多的研究去评估ETV较高剂量对LLV患者的长期安全性。

6.3. 换用或加用另一种一线NAs

近期大量研究表明 [30] [31] [32] ETV经治的LLV患者若换用或加用另一种一线NAs药物治疗后疗效均优于继续服用ETV，这对于临床中LLV患者的后期治疗方案有极大指导性意义。日本一项队列研究对ETV经治CHB患者转换为TAF治疗的药物依从性及满意度进了探讨，结果显示TAF组的药物满意度更高，而且从ETV转换TAF的患者中，药物依从性及满意度也更高 [33] 。因此对于CHB抗病毒48周后病毒应答水平仍欠佳的患者，若考虑患者依从性、经济条件及满意度等因素，换用另一种一线药物或更可取。

6.4. 换用或加用聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)

α-干扰素具有免疫调节和抗病毒的双重作用。陈新月教授等 [34] 报告，LLV人群联用长效干扰素(PEG-IFN)治疗48周，将较联用NAs获得更高的病毒学应答率(97.50% vs 85.90%, P = 0.001)。此外，ETV或TDF与PEG-IFNα联合使用可以持续降低HBsAg水平 [35] 考虑到PEG-IFN对免疫系统的激活作用，这应该是有效干预LLV的合理方案。我国指南推荐 [26] 选择强效一线NAs联合干扰素或其他新靶点药物将是未来治疗LLV的重要策略。

6.5. 新型的核衣壳抑制剂

因乙型肝炎是一种长期的肝脏病毒感染。目前的治疗方法可以抑制HBV病毒，但不能提供治愈的机会，因此需要新的治疗方法。一种新型的核衣壳抑制剂——Vebicorvir (VBR)，可与NAs联合使用增强病毒抑制，干扰HBV复制的多个方面。在其二期研究中，评估了VBR联合ETV治疗初治CHB患者的安全性和有效性。证明了VBR联用NUC治疗24周均能使更多患者的HBV DNA水平降至5 IU/mL以下 [35] [36] ，提示这些数据可能支持进一步开展核心抑制剂作为慢性HBV感染者潜在治疗药物的临床研究。不过，专家考虑以上研究的时长仅24周，联用VBR能否长时间维持病毒学抑制方面的优势，并减少终点事件的发生，还有待进一步研究。

7. 总结与展望

既往肝病指南均未明确提出对于接受抗病毒治疗的人群应在什么时限内获得病毒学应答，因此可能需要更多大样本量、多中心的研究数据去说明。另外研究表明，大部分LLV患者HBV DNA水平在20~200 IU/mL之间，随着HBV DNA检测方法的发展，更灵敏的HBV DNA核酸检测技术将会改变目前LLV相关研究现状，随之而来的极低病毒血症(VLLV)对临床实践及患者预后有无指导性意义？通过NAs经治发生的LLV与自然状态下获得的LLV在病毒学、免疫生物学和临床结局等各方面有无区别？总之，目前尚需要大量研究去探索，争取早日实现消除乙肝计划。