摘要: 风湿骨病主要是由于正气虚弱，风寒湿等邪气乘虚侵袭，痹阻经络，引起关节肿胀疼痛、屈伸不利、功能障碍的疾病，后期可出现关节致残和(或)内脏功能衰竭。已有较多文献报道土茯苓特别是落新妇苷在治疗风湿骨病方面具有独特的抗炎抗氧化、调节免疫等作用，本文就其在风湿骨病中作用机制的研究进展作一综述，为进一步开发利用和研发新药提供科学依据。
Abstract:
Rheumatic bone disease is mainly caused by the weakness of the positive qi, invasion of evil qi such as wind, cold, and dampness, obstruction of the meridians, causing joint swelling, pain, poor flexion and extension, and dysfunction. In the later stage, joint disability and/or visceral dysfunction may occur. There have been many literature reports on the unique anti-inflammatory, antioxidant and immune regulatory effects of Tufuling, especially Astilbin, in the treatment of rheumatic bone dis-ease. This article reviews the research progress of its mechanism of action in rheumatic bone dis-ease, providing scientific basis for further development, utilization, and research and development of new drugs.
1. 引言
风湿骨病主要是由于正气虚弱，风寒湿等邪气乘虚侵袭，痹阻经络，引起关节肿胀疼痛、屈伸不利、活动障碍的疾病，后期可出现关节致残和(或)内脏功能衰竭。初发病缓症轻，仅有疲倦乏力、低热和手足麻木刺痛等前驱症状，常为人所忽视；随后发生关节疼痛、僵硬、肿大、周围皮肤温热、潮红，自动和被动运动受限，疼痛呈游走性，初起为单关节或寡关节，逐渐发展为多关节炎，从四肢远端的小关节开始再累及其它关节，最终关节僵硬或畸形而致残，影响日常生活。目前临床医学虽有较多治疗方法，但仅能抑制疾病进展，无法取得临床痊愈，仍有一部分患者出现致残等不良情况 [1] 。
风湿骨病常在青壮年时期发病，约80%患者在20~45岁间发病，病因病机大多由于饮食不节，嗜食肥甘厚味，损伤脾胃，或情志不调，肝郁乘犯脾土，脾胃运化失常，水湿内停，蕴久化热，湿热胶结，化毒成瘀，痹阻筋肉关节而生。或为正虚感受六淫或内生五淫六郁 [2] ，总体属本虚标实，实责之湿热瘀毒，而土茯苓性味甘、淡、平，归肝、胃经，具有清热除湿解毒、通利关节之效，恰合病机。
《本草纲目·卷十八》曰：“健脾胃，强筋骨，去风湿，利关节，止泄泻。治拘挛骨痛，恶疮痈肿。解汞粉、银朱毒。”对其临床应用阐释已较为全面，土茯苓提取物中含量最高为黄酮类成分，其中落新妇苷在降尿酸、抗炎、抗氧化、调节免疫等方面起到不可忽视的作用，以下将总结最近土茯苓及其有效成分落新妇苷在治疗风湿骨病方面的研究进展。
2. 痛风性关节炎
痛风性关节炎是由于嘌呤代谢障碍，尿酸生成、排泄失常，导致尿酸盐沉积在关节囊、滑囊、软骨、骨质和其他组织中而引起病损及炎性反应。土茯苓在痛风性关节炎发生发展全过程均有治疗作用。土茯苓可显著降低高尿酸血症小鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮水平，改善肾功能，其机制可能是通过抑制XOD活性酶活性，抑制尿酸生成，同时下调肾脏尿酸转运体URAT1、GLUT9的mRNA和蛋白表达，抑制尿酸重吸收，促进尿酸排泄两方面来实现降尿酸的作用，另一方面抑制IL-1β、TNF-α表达，减少这类细胞因子生成，减轻其进一步产生的肾损伤炎性级联反应，起到肾保护作用 [3] 。彭佳琦等 [4] 细胞实验结果显示，土茯苓中的槲皮素具有较强的抑制尿酸合成作用，并呈浓度依赖性，其关键作用是通过与黄嘌呤氧化酶结构中通往钼蝶呤疏水通道的GLN870和ASP871氨基酸形成氢键，同时与CYS648形成疏水作用，GLN870、ASP871与CYS648是影响XO尿酸合成的关键氨基酸靶点。复方土茯苓颗粒可通过降低IL-1β、IL-8水平，减少淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，减轻急性痛风性关节炎兔关节肿胀，改善滑膜炎症 [5] 。黄意婷 [6] 通过数据挖掘发现，土茯苓总黄酮类活性成分治疗痛风性肾病的重要通路主要为IL-17信号通路、TNF信号通路、NF-κB信号通路、NOD样受体信号通路、糖尿病并发症中的年龄-RAGE信号通路。徐梦琪 [7] 通过纯化分离得出土茯苓五种化合物，并在XOD体外抑制实验表明，4-(吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯酚对XOD的活性抑制作用最强，且具有可逆性。邹惠亮等 [8] 应用酶动力法研究发现，土茯苓与别嘌醇均对黄嘌呤氧化酶有竞争性可逆抑制作用，可在一定程度上替代别嘌醇在临床上的使用，规避别嘌醇罕见且严重的中毒性表皮坏死松解症等皮肤超敏反应的副作用。
3. 类风湿关节炎
类风湿关节炎是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主，以手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症为特征的系统性疾病，常伴有关节外器官受累，关节畸形及功能丧失。陈小鹏 [9] 通过实验研究表明，土茯苓落新妇苷能在一定程度抑制关节滑膜组织中NF-κB及下游炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达，改善小鼠踝关节肿胀症状，且在减轻炎性细胞浸润及骨破坏方面效果优于双氯芬酸钠组。李慧 [10] 经KEGG分析得出，土茯苓主要通过血小板活化、破骨细胞分化、cAMP信号通路等6条通路发挥抗类风湿关节炎作用。李光耀 [11] 在清热活血方(金银花30 g、土茯苓30 g、丹参30 g、苍术15 g、赤芍15 g、莪术9 g、萆蘚15 g、蜈蚣2条)动物实验中发现，土茯苓落新妇苷可降低CIA大鼠血清中炎症细胞因子TNF-α、IL-6含量，临床上应用该方治疗能延缓远期5年内患者骨破坏进展。
4. 骨关节炎
骨关节炎是一种非炎症性的退行性关节病，表现为关节疼痛、僵硬、功能障碍。李中华等 [12] 动物实验表明，落新妇苷可降低血清中IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2水平以及组织中NO、MMP-3、MMP-13和ADAMTS-4含量，同时抑制小鼠软骨组织中iNOS和COX-2蛋白表达，减少钙化软骨并增加透明软骨厚度，说明落新妇苷可能通过抗炎和软骨基质降解来改善OA小鼠症状。孙娜 [13] 相关研究表明，健骨方(川牛膝15 g、虎杖15 g、骨碎补30 g、土茯苓20 g、土元10 g、王不留行12 g、独活20 g)较之其他阳性组能明显抑制关节软骨、滑膜中MMP-1、MMP-3、IL-1β阳性表达，上调TIMP-1阳性表达，降低软骨细胞的凋亡指数，改善软骨病变，并通过临床研究验证其能降低软骨及滑膜的退变程度。王强等 [14] 利用网络药理学研究土茯苓–薏苡仁药对对骨性关节炎有治疗作用，发现有脂质和动脉粥样硬化通路、IL-17信号通路、TNF信号通路等主要通路。
5. 寻常型银屑病
寻常型银屑病是一种常见的以炎性红色丘疹、白色鳞屑、发亮薄膜和点状出血为特征性皮损的慢性易于复发的炎症性皮肤病，主要分为寻常型、关节病型、脓疱型及红皮病型，其中寻常型占99%以上。王英惠 [15] 体外实验表明，落新妇苷能够抑制HaCaT角质形成细胞增殖并诱导其分化，且呈剂量依赖性；并利用SKH-1鼠湿热型银屑病模型证实外用土茯苓提取物通过抑制树突状细胞-Th17炎症轴改善咪喹莫特诱导的SKH-1小鼠银屑病样皮损。另外王秀菊等 [16] 实验说明土茯苓总黄酮可减少IFN-γ、IL-23和TNF-α含量，下调IL-17、Notch、Jagged1和Hes-1蛋白相对表达水平，上调AQP3和Cer mRNA相对表达水平，改善银屑病小鼠症状，抑制炎症反应，其可能是通过抑制IL-17/Notch信号轴发挥调控作用。李腾飞等 [17] 对土茯苓–槐花药对治疗银屑病的作用机制研究中显示，起到较为关键作用的为PI3K-Akt、AGE-RAGE、MAPK、IL-17、TNF等信号通路。
6. 骨质疏松
骨质疏松是指多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。高诗尧等 [18] 细胞实验验证了土茯苓促进成骨细胞分化的作用，可能通过促进MC3T3-E1成骨细胞碱性磷酸酶的表达，起到防治骨质疏松的作用，网络药理学相关靶点提示此作用可能与HIF-1信号通路、AMPK信号通路、Wnt信号通路有关。
7. 讨论
在土茯苓临床用量上，张海宇等 [19] 总结分析经典名方和现代医家运用土茯苓的临床配伍及用量，探讨得出其临床用量为9~240 g，常用量在15~60 g；依据疾病类型和病情轻重程度，治疗风湿免疫系统疾病，常用30~60 g；若病情急重或慢性疾病急性加重期，可重用至120~240 g，但大剂量应用时需注意配伍，中病即止。如禤国维国医大师用于过敏性紫癜最大量用至50 g [20] ；朴春丽教授治疗2型糖尿病合并高尿酸血症时，用量可至90 g [21] ；仝小林院士治疗痛风、慢性肾盂肾炎急性加重时用量50 g~240 g [22] 。
在真实世界治疗慢性肾衰(非透析期)中或可作为核心药物应用 [23] ，忌讳损伤肾功能可配伍石韦，有研究表明 [24] 土茯苓–石韦药对可能通过槲皮素下调P53信号通路，抑制TP53基因激活炎症、凋亡、氧化应激等反应，防止系统网络失衡，延缓纤维化的发生与发展，改善小鼠的肾功能、病理损伤及纤维化作用。目前土茯苓在治疗痛风性关节炎方面研究较为充分，在骨质疏松、类风湿关节炎、骨关节炎及银屑病性关节炎等方面仍处于初期探索性阶段，需要更多动物实验及临床研究证明它的作用机制，为进一步研发新药或扩展应用范围提供临床依据。