慢性荨麻疹与甲状腺功能及自身抗体水平相关性的研究进展

Research Progress on the Correlation among Chronic Urticaria and Thyroid Function as Well as Autoantibody Level

摘要: 慢性荨麻疹(chronic urticaria, CU)病因复杂，病情顽固，治疗效果较差，复发率较高。该病发病机制尚不清楚，但有证据表明可能与部分患者甲状腺功能异常及自身抗体阳性相关，在临床中发现治疗甲状腺疾病后慢性荨麻疹的病情可得到缓解或治愈，证明二者之间存在着紧密的联系。本文根据近年的研究文献，对慢性荨麻疹与甲状腺功能及自身抗体水平相关性的研究进展作一综述。

Abstract: Chronic urticaria has a complex etiology, recalcitrant condition, poor treatment outcomes, and a high recurrence rate. The pathogenesis of the disease is still unclear, but there is evidence that it may be associated with thyroid dysfunction and autoantibody positivity in some patients, and it is found in clinical practice that the condition of chronic urticaria after treatment of thyroid disease can be relieved or cured, demonstrating that there is a close relationship between the two. This ar-ticle reviews the research progress on the correlation among chronic urticaria and thyroid function and autoantibody levels according to recent research literatures.

1. 引言

荨麻疹是临床上一种较常见的变态反应性疾病，其主要表现为风团，伴或不伴血管性水肿及不同程度的瘙痒。根据病程的长短可分为急性荨麻疹(acute urticaria, AU)以及慢性荨麻疹(CU)。慢性荨麻疹指自发性风团和(或)血管性水肿反复发作超过6周以上，且每周发作至少两次。CU在人群发病率约为1%~5% [1] ，该病病程长，迁延难愈，可对患者的身心健康及生活质量造成较大不良影响 [2] [3] 。CU的发病机制复杂，通常认为是各种原因导致的肥大细胞等多种炎症细胞活化和脱颗粒，释放具有炎症活性的化学介质，引起血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩及腺体分泌，而引起肥大细胞等炎症细胞活化的具体机制仍在进一步研究 [4] 。1983年Leznoff等 [5] 首次报道了部分CU患者体内存在甲状腺自身免疫性抗体，同时部分合并甲状腺肿或甲状腺功能异常，认为CU的发病具有自身免疫基础。随后国内外学者对此观点进行了一系列临床研究及实验室检查，探究CU与甲状腺功能及自身抗体水平的相关性对于CU的诊断、治疗和评估预后情况具有重要的临床意义。

2. 慢性荨麻疹与甲状腺功能

近年来，不断有学者在临床研究中发现部分CU患者并发甲状腺功能异常，且不断有报道关于CU患者并发甲状腺疾病 [6] [7] 。但是关于CU的发病与患者甲状腺功能之间的关系仍无定论。王迪等 [2] 检测了72例儿童及428例成人CU患者的甲状腺功能，发现儿童组及成人组比较三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T3)水平有统计学差异，甲状腺素(thyroxine, T4)、血清促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)水平均无统计学差异。齐婧等 [8] 在91例CU患者中发现甲状腺功能异常率为19.78%，78例对照组中甲状腺功能异常率为11.54%，两组间甲状腺功能各项指标均无统计学差异，但经对比两组患者荨麻疹的发病频率，发现甲状腺功能异常者较功能正常者的风团每日发作频率更高(P < 0.05)，并得出结论甲状腺功能可能与慢性荨麻疹的发作频率及病情相关。区洪光等 [9] 对92例CU患者及45例健康体检者进行甲状腺功能检测后发现两组甲状腺功能指标T4、游离三碘甲状腺原氨酸(free Triiodothyronine, FT3)、反三碘甲状腺原氨酸(reverse Triiodothyronine, RT3)、TSH水平比较，差异均无统计学意义，但考虑到研究中所纳入的病例均为抗组胺药物治疗无效的患者，其结果代表性较差，故仍需扩大样本量进一步研究。陈朋 [10] 对186例慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)患者及124例健康体检者的甲状腺功能，采用电化学发光免疫分析法进行检测，发现血清游离甲状腺素(free Thyroxine, FT4)水平患者组显著高于对照组，血清FT3、TSH水平两组无统计学差异，并推测甲状腺激素水平对于慢性荨麻疹的参考意义不大，且部分患者甲状腺功能异常极有可能是因为患者体内少量甲状腺自身抗体长期作用于甲状腺，导致部分腺体细胞被破坏，超过甲状腺的反馈调节机制所致。Czarnecka-Operacz等 [11] 对参与研究的148名CU患者及35名无皮肤病病史者进行甲状腺功能检测，发现两组之间的FT3 (P = 0.03)浓度存在统计学显著差异，TSH和FT4的浓度无统计学差异，认为CU与甲状腺功能之间的联系仍不清晰，需要更深入的研究。Halilovic等 [12] 在对70名CU患者及70名健康对照组人群的研究中发现，患者组甲状腺功能异常8例(11.43%)，对照组仅1例(1.42%)存在甲状腺激素异常，并建议CU患者应接受甲状腺功能检查，皮肤科及内分泌科进行更多的合作诊疗。Demirkan等 [13] 的研究中CSU组FT4水平高于急性荨麻疹(acute urticaria, AU)组及对照组，并建议CSU患者应常规进行甲状腺功能检测，但并不足以将其列为区分荨麻疹分型的证据。以上研究说明，甲状腺功能的异常与荨麻疹发病之间关系较为密切，临床上测定CU患者的甲状腺功能对于全面了解患者的病情具有一定意义。但因结果受人种、地区、饮食习惯及检测方法等影响，该结论尚需进一步证实。

3. CU患者的甲状腺自身抗体水平

甲状腺自身抗体包括抗甲状腺过氧化物酶抗体(anti-thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibody, TGAb)、抗甲状腺微粒体抗体(thyroid microsomal antibody, TMA)及促甲状腺素受体抗体(thyrotropin receptor antibody, TRAb)等，这些抗体对于甲状腺功能亢进，桥本氏甲状腺炎等自身免疫性甲状腺疾病的诊断、治疗和预后评估都有十分重要的临床意义。近年来越来越多的国内外学者提出甲状腺自身抗体特别是TPOAb和TGAb与CU发病存在着较为密切的关系，是慢性荨麻疹发生的重要原因之一，但也有些研究结果得到了不同的结论。沈思怡等 [14] 检测了294例CSU患者血清TGAb和TPOAb水平，发现甲状腺自身抗体阳性的CSU患者较阴性者比病程更长，荨麻疹病情活动性评分(UAS)更高、女性比例更高(P < 0.05)。因此建议当CU患者表现出病程长、病情重、特别是女性患者，应常规检测甲状腺自身抗体，必要时行甲状腺功能检测及甲状腺超声检查。王迪等 [2] 研究中500例CU患者的TPOAb、TGAb、TRAb水平无明显差异，但发现成人患者的抗甲状腺抗体水平高于儿童组。在153例患者行甲状腺彩超后发现儿童组有4.6%异常，以甲状腺结节2级最常见，成人组有47.1%异常，以甲状腺结节3级最常见。李晓晴等 [15] 检测了80例CU患者的甲状腺抗体，TGAb阳性率为15%、TGAb和/或TPOAb阳性率为25%，与健康对照组的2%和10%相比，差异有统计学意义，并认为CU的发生可能是因甲状腺自身抗体促发肥大细胞脱颗粒。汪丽俪等 [4] 检测348例CU患者TPOAb水平，与健康对照组差异无统计学意义，并将CU组氛围IgE升高组与未升高组，两组TPOAb水平差异无统计学意义，从而得出结论CU发病与血清TPOAb水平不想管，CU患者血清IgE水平与TPOAb水平不相关。Marcelino等 [16] 在嗜碱性细胞活化试验(BAT)阳性或嗜碱性粒细胞组胺释放实验(BHRA)阳性的CSU患者中检测出较高水平的TPOAb和TGAb，以及低IgE水平，虽然差异无统计学意义，但仍认为甲状腺自身抗体水平的升高和低IgE水平可以作为重要线索，识别及辅助诊断IIb型自身免疫性慢性自发性荨麻疹(TIIbaiCSU)这一亚群的患者。与之相同的，Kolkhir等 [17] 的研究也aiCSU患者体内检测出了高TPOAb水平及低IgE水平，且发现以这一检查结果多发生于年龄较高的患者(P < 0.05)和女性患者(P < 0.001)，这类患者血管性水肿的发生率更高(P < 0.001)、病程较短并对抗组胺治疗疗效较差。Ulambayar等 [18] 在125例CSU患者中检测出有24.8%的患者体内存在抗肥大细胞IgE受体(FcεRIa)抗体，这类患者较抗FcεRIa抗体阴性的患者相比有更高的TGAb和TMA检出率，因此认为不同的自身免疫性疾病之间存在着共同的遗传易感性。他们同时发现这些CU患者中抗甲状腺抗体阳性与自体血清皮肤试验(ASST)阳性正相关。这与2009年Konstantinou等 [19] 的研究一致，他们发现甲状腺自身抗体阳性的CSU患者ASST阳性率高于抗体阴性的患者，且CSU患者较AU患者及健康人群更易患甲状腺炎及甲状腺功能异常，因此建议CU患者应进行常规甲状腺功能及甲状腺自身抗体检测。Rorsman等 [20] 于1962年便提出CSU可能有自身免疫基础，他们认为抗原–抗体反应是外周血嗜碱性粒细胞减少的潜在原因，随后有学者提出，这种自身免疫存在I型和IIb型。IgE介导的I型自身免疫是在观察到TPOAb的IgE后提出的，并在后续研究发展中发现部分CSU患者中IgE水平升高及奥马珠单抗(抗IgE)的临床治疗中所体现。IIb型自身免疫的假说是由皮内注射的自体血清在注射部位产生风团的报道所提出的，也就是自体血清皮肤试验(ASST)。随后的研究表明，IgE或其高亲和力受体(FcεRI)的免疫球蛋白抗体有助于在体外引起嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，并被认为与荨麻疹的发病直接相关。aiCSU的诊断标准是体内自身反应性阳性(ASST阳性)，作为能够产生炎症性风团反应的血清因子的证据；体外嗜碱细胞反应性(BASO+)阳性(通过嗜碱细胞组胺释放试验(BHRA)或嗜碱细胞活化试验(BAT))，作为引起组胺释放、嗜碱细胞激活或两者的血清因素的证据；以及用于特异性鉴定抗Fc的IgG自身抗体的阳性免疫测定Rl和/或抗IgE。到目前为止，这些标准还没有一起用于定义自身免疫性CSU的特定亚群。因此，aiCSU的临床特征和潜在生物标志物仍在研究当中。Schoepke等 [21] 研究了182名CSU患者，发现其中59%的患者ASST阳性，25%的患者BASO阳性，58%的患者抗FcεRI/IgE阳性，aiCSU患者血清总IgE水平显著低于对照组(P < 0.0001)，而抗Tpo抗体水平显著高于对照组(P < 0.001)。因此得出结论aiCSU患者在免疫学特征上与非aiCSU患者不同。低IgE和高IgG的TPOAb是这种免疫学特征的主要特征，且两者呈负相关。这一特征在临床中有助于区分aiCSU这一亚群的患者。Sánchez等 [22] 发现CSU患者抗TPO-IgE水平较高，自身免疫性甲状腺疾病(ATD)患者抗TPO-IgG水平较高。将抗TPO-IgE从CSU患者转移到抗TPO-IgE阴性的对照受试者的皮肤上，可引起阳性皮肤反应。且抗TPO-IgE阳性的CSU患者体内的抗TPO-IgG水平显著高于抗TPO-IgE阴性的患者(P = 0.03)。因此得出结论抗TPO-IgE不是CSU的特异性生物标志物。然而，抗TPO-IgE在一些CSU患者中起到了诱导效应细胞激活和加重皮损的致病作用。该团队在另一项研究中 [23] 发现在临床控制期或急性发作期且体内检测出抗TPO-IgE的CSU患者有较高的斑贴试验、哮喘激发试验和NSAIDs激发试验阳性率，而在任何临床分期均未检测出抗TPO-IgE的CSU患者有较高的诱导性荨麻疹激发试验阳性率，并得出结论抗TPO-IgE抗体有助于鉴别CSU患者临床表型，急性发作期的抗TPO-IgE升高荨麻疹发病机制相关。以上大部分学者的研究结果表明抗甲状腺抗体与CU的发病存在一定的相关性。少数研究存在不同的结果，其原因可能是多方面的，如地域、人种、病例入选标准、检测方法等因素有关。是什么导致了抗甲状腺抗体的变化？抗甲状腺抗体对于CU的诊断和评估有何临床意义？抗甲状腺抗体阳性的CU患者的治疗手段或需要何种特殊处理等仍需进一步的研究。

4. 甲状腺疾病的治疗对CU的影响

目前CU的治疗首选第二代抗组胺药，根据治疗后的症状调整药物品种和计量，或使用环孢素、生物制剂如奥马珠单抗等治疗。近年来有研究显示，在对于抗甲状腺抗体阳性的CU患者进行甲状腺相关内分泌治疗后，可缓解CU的发病，且有明显的临床疗效。区洪光等 [9] 报告了28例TGAb和/或TGAb阳性和20例阴性的CU患者同期服用2周甲状腺素片治疗后，对患者治疗前后的风团数量、大小及瘙痒症状进行评分，抗体阳性组有89.29%的患者CU得到缓解，而抗体阴性组的总有效率为0%，因此建议应对抗组胺治疗疗效差、病情反复发作的CU患者进行甲状腺自身抗体的检测，给予抗体阳性的患者甲状腺素片治疗可以提高疗效。Shahbaz等 [24] 报告了一名58岁临床症状反复发作的慢性荨麻疹患者，该患者TSH、TPOAb、TGAb水平较高，FT4水平较低，被诊断为桥本氏甲状腺炎，在接受了6个月的左旋甲状腺素片的治疗后，TSH水平下降、FT4水平升高、CU得到了完全缓解，在后续两年未使用外用药及抗组胺药物的随访中，CU也从未复发。该学者提出促甲状腺素释放激素(TRH)会使IL-1 IL-2 IL-6 TNF-α激活在下丘脑–垂体轴上相应的细胞因子受体，从而抑制TRH诱导的TSH释放，并导致免疫细胞持续释放IL-2等，让皮肤等把器官处于炎症状态。苏远婷等 [6] 报道了一例42岁CU急性发作的女性患者，该患者TT3和FT3均低于正常值，TSH和抗甲状腺抗体未见异常，在超声引导下对甲状腺结节行细针穿刺和病理活检提示甲状腺乳头状肿瘤，乳头状癌可能性大，随后行甲状腺癌根治术，术后常规服用甲状腺素片。随访过程中未出现荨麻疹复发。以上研究均提示在治疗甲状腺疾病后可缓解CU的发病，但仍需有大样本的研究来证实两种疾病之间的关联。

综上所述，部分CU和甲状腺自身免疫之间的有显著的联系，检查甲状腺功能及甲状腺自身抗体均有助于临床医生了解CU的发生、发展并对其进行诊断评估及治疗。除甲状腺疾病外，CU患者中合并银屑病、恶性贫血、胰岛素依赖型糖尿病的发病例也在逐年增高，这提示我们部分CU患者的诊疗过程是一个多学科问题，需要不同医学领域的医生进行合作。未来的研究应侧重于CU与其他自身免疫性疾病之间关系的潜在发病机制，这可能会开发新的有效治疗慢性荨麻疹的方法。

NOTES

^*通讯作者。