三阴性乳腺癌治疗模式及相关药物研究进展

Research Progress of Treatment Modalities and Related Drugs for Triple Negative Breast Cancer

摘要: 乳腺癌的病理分型中，三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer, TNBC)是一种具有高度侵袭性的分型，往往在确诊时即表现出较高的组织学分级以及较差的预后。如今新辅助治疗(Neoadjuvant Chemotherapy, NAC)作为临床上TNBC的主要治疗措施之一，其不仅一定程度上缓解了乳房和淋巴结区域的病变，使缺乏手术条件的患者得以手术，同时也显著改善了患者的长期预后。本文对三阴性乳腺癌患者常规治疗模式的选择以及化疗药物的进展等方面进行综述，为临床上此类病人的诊治提供参考。

Abstract: Among the pathological subtypes of breast cancer, triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly aggressive subtype, which often shows higher histological grade and poor prognosis at the time of diagnosis. At present, neoadjuvant therapy (NAC) is one of the main treatment measures for TNBC in clinical practice, which not only alleviates the lesions in the breast and lymph node regions to a certain extent, enables patients who lack surgical conditions to undergo surgery, but also significantly improves the long-term prognosis of patients. This article reviews the selection of conventional treatment modalities and the progress of chemotherapy drugs for TNBC patients, so as to provide reference for the clinical diagnosis and treatment of such patients.

1. 引言

乳腺癌是目前世界范围内女性最常见的恶性肿瘤，根据相关研究数据，2020年全球有210万新发乳腺癌病例，近70万人死于乳腺癌 [1] 。其中三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的15%~20%，是一种缺乏人表皮生长因子受体2 (HER-2)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)表达的高度侵袭性肿瘤亚型 [2] 。相比于其他类型乳腺癌，TNBC更易发于年轻患者，且侵袭性以及远处转移率较高，生存时间更短，确诊后5年内的死亡率约为40% [3] 。

2. TNBC的分子学分类

根据乳腺癌基因表达方式的不同，即通过ER、PR、HER-2的表达情况将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型以及基底样型 [4] 。尽管三阴性乳腺癌与基底样型乳腺癌在临床表现上以及其他方面非常相似，但两者并不完全等同。大约75%的TNBC是基底样的，另外25%包含所有其他mRNA亚型。由于三阴性乳腺癌存在明显异质性，且临床上暂无根治此疾病的标准方案，因此可通过确定几种不同生物学途径和不同化疗敏感性的亚型来为TNBC的治疗提供更加个性化的方案。Lehmann等人通过基因表达分析，确定了不同的TNBC亚型，包括基底样型1和基底样型2 (BL1和BL2)、免疫调节型(IM)、间充质型(M)、间充质茎样型(MSL)和腔内雄激素受体(LAR)型，每种亚型都显示出独特的生物学特性 [5] 。且由于肿瘤标本组织学变化的复杂性，Lehmann在之后一项研究中 [6] ，采用组织病理学定向和激光捕获纤维切割来确定IM和MSL亚型的转录物分别来自浸润的淋巴细胞和肿瘤相关的基质细胞。因此，考虑肿瘤环境中肿瘤环境中正常基质细胞和免疫细胞的转录产物，将之前的TNBC六分型改为四分型，即BL1、BL2、M和LAR。各TNBC分子亚型对相同新辅助治疗方案的反应亦不相同，有研究表明，TNBC分子分型可成为新辅助化疗后达到病理完全缓解(pCR)状态的独立预后指标。Masuda等人回顾性分析130例新辅助蒽环类和/或紫杉烷类药物治疗的TNBC患者，结果发现，不同TNBC分型间的病理完全缓解率显著不同，其中，BL1亚型的PCR反应率最高(52%)，LAR亚型为10% [7] 。尽管目前对于TNBC的分子亚型分类未有较明确的定义，但TNBC各亚型之间不同表达特点以及不同化疗敏感性对以后探讨TNBC的治疗方案具有指导意义。

3. TNBC治疗模式的特点

由于TNBC缺乏相应受体的表达，使其对分子靶向治疗和内分泌治疗不敏感，因此，临床上对于早期乳腺癌来说，手术治疗仍是首选方案，全身治疗依然以化疗为主 [8] [9] 。其中，新辅助化疗(NAC)是一种手术前进行的全身化疗，可降低肿瘤的分期，满足患者想要保留乳腺的意愿，同时改善了长期疗效 [10] 。在经过NAC治疗后，达到pCR的患者预后显著改善，5年DFS分别为89%，而存在明显残余病灶的患者5年DFS为62% [11] 。尽管TNBC肿瘤侵袭性较高，但经NAC仍有40%~50%的患者实现pCR。这种先化疗后手术的治疗模式，虽然化疗时间的先后不能改善患者生存，但可通过NAC的疗效(是否pCR)判断患者的预后，另外通过探索优化TNBC新辅助化疗的方案，提高pCR率，是整体改善TNBC患者治疗效果的有效途径。目前，新辅助化疗已被认定为TNBC的标准治疗方案。

4. TNBC治疗药物的进展

4.1. 蒽环类/紫杉烷类

TNBC对于细胞毒性药物较为敏感，以蒽环类和紫杉类为基础的化疗方案已经常规应用于TNBC的新辅助治疗。且对比于其他类型乳腺癌，TNBC对于蒽环类和紫杉类的化疗方案更为敏感 [12] 。一项回顾性试验中通过纳入1118例接受新辅助治疗的乳腺癌患者，通过多变量分析TNBC患者的pCR率(22%)高于非TNBC患者的pCR率(11%) [13] 。在接受新辅助化疗后，TNBC更易达到病理完全缓解。且在蒽环类药物的基础上联合紫杉类，可进一步提高TNBC患者的pCR率。NSABP B-27方案中，将患者随机等分为三组，所有患者术前每21天接受4个周期的AC治疗，第2组患者同时增加4个周期的T治疗，结果显示，术前仅接受AC方案亚组患者的pCR率为13%，而接受AC-T亚组pCR率为26% [14] 。

白蛋白紫杉醇是一种新型的紫杉醇药物，是一种以纳米技术构建，以人血白蛋白为药物载体的颗粒型紫杉醇制剂 [15] 。相较于普通溶剂型紫杉醇，白蛋白紫杉醇具有更好的抗肿瘤效能以及较低的药物不良反应 [16] 。Michael等人通过收纳1206名乳腺癌病人，并随机分为研究组和对照组，分别给予每周一次的白蛋白紫杉醇和每周一次普通溶剂型紫杉醇，治疗12周后再行四周期的表柔比星 + 环磷酰胺(EC)，在275例TNBC患者中，白蛋白紫杉醇治疗的亚组pCR率为48%，而普通溶剂紫杉醇的pCR为26%，且研究组的4年DFS优于对照组 [17] 。因此在临床实践中，因白蛋白紫杉醇可提高乳腺癌患者的治疗效果，且药物的毒性反应较小，可应用于新辅助治疗中并进一步推广。

4.2. 氟尿嘧啶类

卡培他滨是一种口服类氟尿嘧啶前药，在胃肠道肿瘤患者的辅助化疗中颇有疗效，且已被证实可应用于转移性乳腺癌的辅助化疗中 [18] 。对于卡培他滨的治疗效益，在新辅助治疗后未达pCR的患者疗效似乎更好。Masuda和Lee等人通过录入910名乳腺癌患者，开展卡培他滨治疗残留癌疗效试验，试验治疗均按照标准的术后治疗进行，包括雌激素受体阳性患者的内分泌治疗以及是否需求放疗。术后，分为口服卡培他滨组以及对照组。结果显示，卡培他滨组的无病生存率高于对照组(82.8% vs 73.9%)，复发，二次肿瘤或死亡的时长较对照组更长 [19] 。在CIBOMA试验中，通过早期TNBC患者化疗后加或不加卡培他滨延长治疗分为两组，对比两组患者预后差异，结果显示，增加卡培他滨延长治疗组并未表现出较对照组较显著的DFS改善，5年无病生存率分别为79.6%、76.8%，5年生存率为86.2%、85.9%，然而进一步亚组分析显示，对于非基底样型TNBC患者加用卡培他滨有明显的DFS改善，5年无病生存率为82.6% vs 72.9% (P < 0.05)，5年生存率为89.5% vs 79.6% (P < 0.05) [20] 。因此，对于卡培他滨在TNBC新辅助治疗中的应用方案，并非是所有的TNBC患者均能获得不错的生存收益，仍需要更多的临床试验来进行探索。

4.3. 铂类药物

铂类药物是一种DNA损伤剂类的非特异性化疗药，通过与DNA发生结连，扭曲DNA双螺旋结构，造成单链断裂或双联断裂，若未能有效修复，最终将导致细胞死亡 [21] 。由于BRCA 1/2 (乳腺癌易感基因1/2)在DNA修复中起重要作用，因此存在BRCA 1/2突变的乳腺癌患者对铂类药物应该更为敏感。Byrski等人在一项研究中 [22] 收纳了102例TNBC患者，通过其治疗方案的不同进行分组，最终结果显示，接受顺铂单药治疗的患者pCR率为83%，而接受CMF (环磷酰胺 + 甲氨蝶呤 + 氟尿嘧啶)方案pCR率为7%，AT (多柔比星 + 多西他赛)方案为8%。证明铂类单药在TNBC新辅助治疗中有较好的有效性。为了进一步探索铂类药物应用于新辅助治疗中的效益，一些临床试验在标准化疗方案中加入铂类药物，CEICAM 2006-03S试验 [23] 纳入94名TNBC患者，根据是否在AC-T方案的第二序列治疗中加入卡铂，分为实验组和标准组，结果显示：两组之间并没有明显的pCR差异(30%vs35%)。然而在GeparSixto试验中：收集315名TNBC患者分为两组，随机给予紫杉醇 + 多柔比星 + 贝伐珠单抗以及是否加入卡铂，结果显示157例未加入卡铂治疗的患者pCR率为36.9%，158例加入卡铂治疗的患者pCR率为53.2% [24] 。在另外一项研究中，通过给予不同分组不同的方案，即分别接受常规的AC-T，AC-T联合卡铂、AC-T联合贝伐珠单抗以及AC-T联合卡铂和贝伐珠单抗，结果显示在加入卡铂的治疗组，pCR较其他组明显提高，但同时在加入卡铂治疗组中，不良反应3/4级中性粒细胞减少和3/4级腹泻发生率明显增加 [25] 。

另外，有一些研究尝试将铂类药物代替蒽环类药物加入到TNBC的新辅助治疗中。Zhang等人 [26] 通过一项小样本试验，将卡铂 + 紫杉醇治疗组与表柔比星 + 紫杉醇治疗组进行比较，结果显示卡铂组患者的pCR率明显高于常规组(38.6% vs 14.0%)，治疗不良反应的发生率无明显差异。在一项多中心对照试验中 [27] ，来自中国的6个参与中心，共随机纳入88名患者，等分为DCb治疗组(多西他赛 + 卡铂)以及EC-D组(蒽环类 + 环磷酰胺 + 多西他赛)，经过周期治疗后，结果显示DCb组的患者pCR率为61.4%，而EC-D组为38.6%，差异为22.8%。证实卡铂替代蒽环类药物在新辅助治疗中可以表现出更大的获益。且在两组之间3/4级血小板减少不良反应的发生率相似。

以上，将铂类药物加入TNBC患者新辅助治疗方案中取得了较为不错的临床效益。2020年美国国家综合癌症网络(National comprehensive cancer network, NCCN)发布的乳腺癌实践指南首次正式将铂类药物引入TNBC新辅助治疗 [28] 。然而是否能通过筛选特异性标志物来判断铂类药物的真正获益人群，以及如何减少铂类药物的不良反应发生率，仍然需要大量的前瞻性研究来进行探索。

4.4. 免疫治疗

由于TNBC独特的基因表达机制，目前最常用的全身治疗方式主要为化疗，然而部分患者在化疗结束后往往在短时间内即出现复发，预后较差 [29] 。近期有研究发现，相较于其他分型的乳腺癌，TNBC的肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，以及程序性死亡配体1 (PD-L1)表达水平更高，提示TNBC可能对免疫疗法有着不错的敏感性 [30] 。目前较多的研究着重于探索PD-1/PD-L1信号通路在TNBC免疫治疗的作用。PD-1主要存在于免疫相关细胞，参与人体的免疫反应，同时PD-1可以与肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2结合，从而使肿瘤细胞实现免疫逃逸 [31] [32] 。因此通过应用免疫检查点抑制剂(ICIs)阻断免疫检查点，可提高肿瘤相关巨噬细胞的吞噬效能，从而减缓肿瘤的生长。在TNBC新辅助化疗中加入免疫疗法已取得的初步成效。在KEYNOTE-173研究中，总8个国家的19个中心招募了60名患者，研究者将帕博利珠单抗(pembrolizumab)加入到常规新辅助化疗方案中，以评估其疗效，其中帕博利珠单抗 + 卡铂亚组取得了较好的疗效 [33] 。同时，在I-SPY2研究中 [34] ，通过将帕博利珠单抗加入到新辅助化疗中作为实验组，与传统方案相比较，结果显示加入帕博利珠单抗的实验组患者pCR率提高了38% (60% vs 22%)。同样，在KRYNOTE-522研究 [35] ，研究人员通过对比研究组(每3周4个周期的帕博利珠单抗 + 紫杉醇 + 卡铂)和安慰剂组(安慰剂以及每3周加紫杉醇和卡铂)，两组患者均接受阿霉素 + 环磷酰胺治疗，结果显示研究组患者的pCR率为64.8%，安慰剂组为51.2%，治疗差异为13.6个百分点。诸多研究均表明，在常规化疗方案中联合免疫治疗，一定程度上提高了TNBC患者的生存获益。2021年CSCO指南中，常规化疗方案联合ICIs已被定为三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的II级推荐。尽管如今在TNBC免疫治疗已取得了不错的临床进展，但若要全面投入临床，仍需要大量的研究试验证据支持。

细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)作为一种免疫球蛋白相关受体，可竞争性的结合抗原呈递细胞(APCs)中的CD80二聚体和CD86单体，进而抑制T细胞的共刺激过程 [36] 。Tremelimumab (替西木单抗)和Ipilimumab (伊匹单抗)作为临床上应用较广泛的CTLA-4拮抗剂，其中ipilimumab已在晚期黑色素瘤的治疗取得了较好的疗效。一项I期临床试验显示，在晚期黑色素瘤的治疗中，ipilimumab联合nivolumab (PD-1抗体)可使患者ORR显著提高 [37] 。刘等人在动物实验中将CTLA-4抑制剂应用于TNBC肿瘤细胞中，并组合加入MUC1 mRNA纳米疫苗，结果观察到在TNBC-4T1细胞中呈现了明显的肿瘤杀伤作用，抑制了肿瘤的生长 [38] 。另外，Bernier等人也在CTLA-4联合治疗TNBC转移小鼠模型中观察到了类似的结果 [39] 。目前一些进行中的试验正在考虑将nivolumab和ipilimumab组合作为乳腺癌的可能治疗方法，一项I期试验 [40] 初步评估了nivolimab、ipilimumab以及瘤内溶瘤病毒T-VEC三联疗法在晚期HER-2阴性乳腺癌中的疗效，结果显示，这种疗法虽然提供了局部抗肿瘤活性，但所有患者均出现了不可逆的长期毒性。

4.5. 多核苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂

多核苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)可通过参与DNA碱基切除修复途径来控制遗传稳定性和DNA修复，其中PARP-1和PARP-2蛋白由DNA断裂诱导，并参与DNA修复过程。PARP抑制剂可作用于BRCA基因突变的细胞中，使断裂的DNA双链无法得到修复，导致细胞死亡 [41] 。因此，对于BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者来说，PARP抑制剂是重要的治疗药物。在一项随机III期Olympia临床试验中 [42] ，将奥拉帕尼单药疗法与标准疗法进行了比较，研究对象选择为BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者，结果显示同标准治疗组相比，奥拉帕尼组无进展生存期(PFS)明显提高(7个月vs 4.2个月，P < 0.001)，客观缓解率率(ORR)分别为59.9%和28.8%。然而，PARP抑制剂虽然在TNBC患者中取得了不错的疗效，但在一项多中心II期研究中 [43] ，有BRCA1/2突变亚组和无BRCA1/2突变亚组在应用奥拉帕尼治疗后，并未表现出明显的疗效差异，考虑可能是部分TNBC患者激活其他修复DNA的通路，从而导致对PARP抑制剂不敏感。因此PARP抑制剂开始被研究与其他药物联合治疗。一项III期BROCADE试验 [44] 评估了维利帕尼联合卡铂/紫杉醇在HER-2阴性转移性或局部晚期乳腺癌患者中的疗效，对照组采用安慰剂联合卡铂/紫杉醇，结果显示，所有亚组中的3年PFS均有所改善(HR+：17.5% vs 8.6%，TNBC：35.3% vs 13.0%)。Vinayak等人在一项试验中 [45] 评估了PRAP抑制剂尼拉帕利(niraparib)联合帕博利珠单抗在晚期或转移性TNBC患者中的效果，结果表明，尼拉帕利联合帕博利珠单抗方案表现出较好的抗肿瘤疗效，且在BRCA突变的患者中表现出更好的反应率。PARP抑制剂在TNBC患者中有着较好的应用前景，目前，仍有一些关于PARP抑制剂联合用药治疗TNBC的临床研究正在进行中。

4.6. 血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂

血管内皮生长因子抑制剂通过抑制肿瘤血管的新生成，从而限制肿瘤的生长。贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种重组的人类单克隆IGg1抗体，作用于血管内皮生长因子(VEGF)。有研究表明 [46] ，贝伐单抗更适用于HR + 乳腺癌患者，对于三阴性乳腺癌并不敏感。GALGB 40603临床试验中 [25] ，对于TNBC患者，在NAC中加入贝伐单抗可以显著提高pCR率，但对于复发率以及总生存率的效果尚不清楚。同时在NSABP B-40研究显示 [47] ，在多西他赛新辅助化疗方案基础下加入贝伐单抗可显著提升患者的pCR率，然而该作用在激素受体阳性亚群中更为显著，在激素受体阴性的亚群中作用较弱，且贝伐单抗并未表现出较明显的预后效益，但却增加了化疗相关的毒性反应，特别是高血压，粘膜炎和手足综合征的发生率。因此要想实现VEGF抑制剂在临床上的全面应用，仍需更多的研究对抗血管生成治疗的疗效以及不良反应进行临床试验验证。

4.7. 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

表皮生长因子受体(EGFR)是一种经染色体7p12基因编码的糖蛋白，具有配体诱导的酪氨酸激酶活性，通过促进肿瘤细胞分裂和增殖，刺激原发肿瘤的发生和转移。有研究证实，大约70%~80%的TNBC患者存在EGFR的高表达，使其可能成为TNBC有效的治疗靶点 [48] 。然而，一项随机II期试验 [49] 选择了102例TNBC患者进行研究，结果发现，EGFR抑制剂西妥昔单抗单独治疗的缓解率不足6%，西妥昔单抗与卡铂联合治疗的缓解率仅为17%。虽然EGFR有可能作为TNBC患者靶向治疗的潜在靶点，但在治疗过程中并未达到预期的结果。有研究证明 [50] ，TNBC中对EGFR的抑制会导致ErbB家族成员HER-3的上调，另外，P13K抑制剂通过抑制AKT信号传导同样可导致HER-3及其磷酸化代偿性增加，HER-3的表达可能在限制靶向P13K-AKT和EGFR通路抑制剂的抗肿瘤作用方面发挥关键作用，因此，通过同时抑制EGFR、HER-3和P13K-AKT通路有可能会取得更好的疗效。目前，虽然EGFR能作为TNBC靶向治疗的靶点，但仍需更多的研究来验证其在临床中的应用。

4.8. PIK3/AKT/mTOR通路抑制剂

在肿瘤的生长转移过程中，PIK3/AKT/mTOR通路的激活起着重要作用，且在TNBC中，该通路的激活更为常见 [51] 。PIK3基因是TP53之后第二个最常检测到的突变，并且PIK3突变经常在残留的TNBC中被观察到，因此靶向PIK3/AKT/mTOR信号转导通路中的相关靶点可能成为治疗TNBC的新策略。一项II期PAKT试验 [52] 中验证了AKT抑制剂在转移性TNBC中的疗效，通过在一线紫杉醇治疗中加入AKT抑制剂卡帕塞替尼(capivasertib)，结果显示，与对照组相比，添加AKT抑制剂可显著增加患者的PFS和OS。在II期FAirline研究中 [53] ，评估了ipatasertib联合紫杉醇在早期TNBC新辅助治疗中的疗效，结果显示在PIK3/AKT/mTOR信号通路突变的患者中，加入ipatasertib可改善使患者的pCR率。综上所述，多项研究试验数据表明，PIK3/AKT/mTOR途径抑制剂对该通路中基因突变的患者有效，且取得了不错的治疗效果，对于AKT抑制剂的药物不良反应以及旁路激活，仍需更多的研究来进行探索。

4.9. 抗体–药物偶联物(ADC)

ADC药物是一种由细胞毒性药物与单克隆抗体连接组合而成的抗肿瘤药物。单克隆抗体与癌细胞上的抗原结合构建通路，把化疗药物输送到癌细胞中。除了具有传统化疗药物的强大杀伤作用外，还具有抗体药物的肿瘤引导作用，即保证了肿瘤杀伤作用，又降低了化疗药物的毒性反应，显著的提高了药物的有效性和安全性 [54] 。滋养细胞表面抗原2 (Trop-2)是一种通过TACSTD2基因编码的跨膜糖蛋白，且往往预示着较高的侵袭性和较差的预后，在TNBC中高度表达 [55] [56] 。戈沙珠单抗(SG)作为一种针对trop-2的靶向抗体偶联药物，SG通过与肿瘤表面的trop-2结合，向癌细胞输送拓扑异构酶I抑制药物SN-38，抑制肿瘤细胞的DNA和RNA合成，发挥强大的肿瘤杀伤作用 [57] 。在ASCENT试验III期临床研究中，评估了SG与医生选择的单药化疗在复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效，结果显示，SG组的中位PFS为5.6个月，化疗组为1.7个月(P < 0.001)，SG组的中位OS为12.1个月，化疗组为6.7个月(P < 0.001)，SG组的ORR为35%，而化疗组仅为5%。目前，对于晚期不可切除或转移性TNBC的治疗，FDA已批准SG用于既往接受过两线及以上治疗的患者。目前，一些研究正在调查评估SG药物与基于免疫疗法的方案或PARP抑制剂联合作为早期TNBC新辅助化疗的疗效。纬拉妥珠单抗(LV)是一种以锌转运蛋白LIV-1为靶点的新型ADC药物，以微管抑制剂甲基瑞奥西汀(MMAE)为有效荷载，LV作为单一药物治疗转移性TNBC已表现出良好的疗效 [58] 。此外，一项临床前研究强调，LV可诱导免疫原性细胞死亡，改变肿瘤的微环境，提高免疫治疗效果 [59] ，目前有研究正在进行评估LV联合帕博利珠单抗治疗晚期TNBC的安全性和有效性。德达博妥单抗(Dato-DXd)是由一种靶向Trop-2的单克隆抗体、一种拓扑异构酶I抑制剂和一个可切割的四肽连接组成 [60] 。其中德曲妥珠单抗(T-DXd)是一种靶向HER-2的ADC药物，之前的研究结果表明，该药物在HER-2阳性转移性乳腺癌患者中表现出可靠的肿瘤抑制活性，并被批准用于治疗转移性HER-2阳性乳腺癌 [61] [62] 。另外，因具有独特的药物旁观者效应，使其在治疗HER-2低表达乳腺癌中发挥出令人惊叹的反应。在DESTINY-Breast 04试验中 [63] ，评估了DS-8201a在治疗HER-2低表达晚期乳腺癌中的效益，结果显示，DS-8201a组与常规化疗组相比，显著延长了患者的PFS和OS，且在HR-亚组患者中，DS-8201a组的中位PFS为8.5个月，常规化疗组为2.9个月，中位OS分别为23.4个月和16.8个月。对于ADC类药物在TNBC患者中的优异疗效，更多的ADC类药物被投入临床试验中，我们期待能看到更好的治疗效益，此外，将DS-8201a药物扩展到HER-2低表达领域，可能会对未来乳腺癌的分型以及治疗带来新的选择。

5. 小结与展望

三阴性乳腺癌是乳腺癌中比较特殊的类型，由于其较高的异质性，致使其具有较高的侵袭性以及复发率。且在治疗方面，因对内分泌治疗和传统抗HER-2靶向治疗的不敏感，使其治疗方法较为局限。目前新辅助化疗已成为临床治疗TNBC的主要方法。蒽环类联合紫杉类的方案疗效尚可且不良反应的发生率相对较低，因此该方案被认为是TNBC新辅助化疗的标准方案。在化疗结束后，加用卡培他滨延长治疗，患者的生存率普遍得到了较大的提升，且对于新辅助治疗后未达到pCR的患者生存获益更好。将卡铂加入到新辅助化疗方案中，使pCR率得到了显著的提升，但同时承担了药物不良反应的发生。随着对TNBC组织学和分子亚型不断的探索研究，靶向治疗和免疫治疗将会丰富对TNBC的治疗选择，免疫治疗与化疗药物的联合使用在新辅助治疗中取得了较好的疗效。然而，目前的治疗方案仍然较为局限，在提高TNBC治疗疗效方面仍存在许多的难题，如全面分析TNBC的分子分型，开发精准治疗的新靶点，探索更好的联合用药策略，更进一步了解TNBC的异质性，根据不同患者独特的临床特征提供精确的临床治疗，改善TNBC患者的预后。随着对TNBC治疗越来越深入的研究，我们相信在未来，TNBC患者将有机会获得更好的临床结果。

另外，对于Her-2低表达乳腺癌来说，在临床治疗方面，通常将其纳入Her-2零表达乳腺癌的治疗范畴中，然而近期随着对DS-8201a的问世，发现其在Her-2低表达乳腺癌的治疗中取得了较好的生存效益。因此，越来越多的研究将目光转向HER-2低表达人群，是否HER-2低表达可以作为一种独立的乳腺癌亚型，仍需要更多的前瞻性研究进行验证。