从中焦论大柴胡汤改善2型糖尿病研究进展

Progress of Research on Improvement of Type 2 Diabetes Mellitus by Dachaihu Decoction from the Middle Energizer Theory

摘要: 大柴胡汤为《伤寒论》中双解少阳阳明的名方，具有和解少阳、通腑泻热之效。现基于中焦理论，从消渴病发病特点以及大柴胡汤主治入手，探讨大柴胡汤对消渴病的治疗特点；并通过临床实践、药理及基础研究，阐述大柴胡汤治疗消渴病的作用机制，以期为大柴胡汤治疗消渴病提供一定的参照。

Abstract: Dachaihu decoction is a famous formula in the “Treatise on Febrile Diseases” for double dissolution of yangming and shaoyang syndrome complex, which has the effect of reconciling shaoyang and clearing heat from the internal organs. Based on the theory of middle energizer, we discuss the therapeutic characteristics of Dachaihu decoction for the treatment of consumptive thirst based on the pathogenesis of consumptive thirst as well as the main treatment of Dachaihu decoction; and elaborate the possible mechanism of Dachaihu decoction for the treatment of consumptive thirst based on the clinical practice, pharmacology and basic research, with a view to providing certain reference for the treatment of consumptive thirst by Dachaihu decoction.

1. 引言

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)是以糖代谢紊乱为主，血糖水平长期高于正常值为主要临床表现的一种全身性疾病，占糖尿病患者群90%以上[1]，随病情的进展或累及多个器官，并发糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等疾病，严重损害患者身心健康。近年来，T2DM相关疾病负担指标，如患病率、发病率、死亡率等，均呈持续增长的趋势[2]。目前临床常用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1受体激动剂等降糖药物口服进行治疗，但其中一些药物具有引发低血糖等的风险，临床应用受限。中医根据T2DM“三多一少”的症状特点，将其归于“消渴”的范畴，并分为上中下三消，如何使用中医药更好地防治T2DM是近年来医学界研究的热点[3]。根据现代研究，大柴胡汤被证明在2型糖尿病治疗方面具有良好效果，其优势在于多靶点、整体调治[4]。因此，本篇文章基于中焦理论对大柴胡汤治疗消渴的中医辨治进行探析，并对其可能的现代作用机制进行分析总结，为临床治疗消渴提供理论支持。

2. 大柴胡汤渊源

大柴胡汤方，由仲景所创，最早记载于《伤寒杂病论》，其组成包括柴胡半斤、芍药三两、黄芩三两、半夏半升、大枣十二枚、枳实四枚、生姜五两、大黄二两。见于《伤寒杂病论》103条：“太阳病，过经十余日……呕不止，心下急，郁郁微烦者，为未解也，与大柴胡汤”；136条：“伤寒十余日，热结在里，复往来寒热者，与大柴胡汤。”以及165条：“伤寒，发热，汗出不解，心下痞鞕，呕吐而下利者，大柴胡汤主之。”此外，《金匮要略》指出：“按之心下满痛者，此为实也”亦以此方为治。以上条文可以显现，应用大柴胡汤的主要症状包括：呕不止、心下急；往来寒热；发热、心下痞硬、呕吐而下利；以及按之心下满痛者，其主治少阳阳明合病，即邪踞于少阳未解，继而内传阳明，化热成实，阳明热结，腑气不通，多呈一派热邪内盛之象。

在中医理论体系的指导下，以及一系列的临床与基础实验研究证实，大柴胡汤临床适用范围广泛，现常用于胆囊炎、胰腺炎、2型糖尿病、肥胖、胃食管反流病、失眠等多种疾病的治疗[5]，尤其对2型糖尿病有显著疗效[6]。

3. 从中焦论大柴胡汤辨治消渴理论探讨

3.1. 中焦内热为消渴之始要

“消渴”之名首见于《黄帝内经》，书中对消渴症状的描述散见于“消渴”、“脾瘅”、“消瘅”等病症。既往以阴虚燥热为消渴的病机[7]，然而“运气不济，古今异轨”，现代医家发现这一理论存在着局限性，认为“内热伤阴耗气”为消渴的基本病机更符合当今临床实际，强调“内热”为消渴发病的机理，并贯穿消渴全程[8]。上中下焦脏腑均可生内热而致消渴，《景岳全书•三消干渴》言：“三消之病，三焦受病也”。且结合社会因素，现代人多具有嗜食肥甘、饥饱无度的不良饮食习惯，以及长期压力较大导致的情志不畅，对中焦脾胃肝胆影响颇大，常导致“中焦内热”，与消渴的发生密切相关。一方面，“……肥者令人内热，甘者令人中满……转为消渴”，饮食不节易损伤脾胃，导致脾胃失于纳化，谷滞不消，湿热、痰火内盛，郁于中焦，或累及肠腑，导致胃肠结热，发为消渴；另一方面，“五志过极，皆从火化……致令消渴”，肝气失于疏泄，情志不调，或郁怒，或劳心、强思日久等，终致五志化火，而致消渴。

中焦位于脐以上、横膈以下，《灵枢•营卫生会》言：“中焦……此所受气者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脉乃化而为血，以奉生身”，主司水谷的消化吸收，参与津液代谢，以滋养周身，这一功能是在脾胃、肝胆等脏腑协同作用下完成的[9]。中焦并非孤立于三焦而存在，中西医汇通学派代表张锡纯明确指出：“消渴一证，古有上中下之分，谓其证皆起于中焦而极于上下。”可见中焦有热，中焦脏腑功能失衡，亦是上中下消的病变基础。

从以上经典以及医家的论述可得出，中焦内热可为消渴发病之始，也是消渴发展之基，涉及到的脏腑表现为肝郁化热、胃肠积热，而肝为刚藏，肝火旺盛常横逆犯胃，故肝胃郁热亦可见，符合2型糖尿病早期发病特点[10]。

3.2. 大柴胡汤清解中焦内热

清代名医吴鞠通言：“治中焦如衡，非平不安”，阐明了中焦病证的治则治法，即采用针药等中医治疗方法，使中焦维持动态稳定的平衡状态。中焦热邪郁而不发必壅滞气机，导致中焦气机失衡，因此对于消渴中焦内热者，治疗上不仅要清泻中焦之热，也应该调节中焦气机。方选大柴胡汤，除通腑泻热外，亦有疏肝调气并举之功，以复中焦阴阳气机之衡。

大柴胡汤方以柴胡为君，入肝经，辛行苦泄，配臣药黄芩以清解肝胆之热邪，《神农本草经》谓“黄芩味苦，平。主诸热”；轻用大黄、枳实，有小承气汤之义，《本草新编》言“大黄味苦，气大寒……善荡涤积滞”“枳实攻坚，佐大黄以取胜”，以通腑泻热，下气除满，内泻胃肠热结；其中柴胡、枳实、芍药三味亦有四逆散方义：柴芍配伍条达肝气、养血柔肝，依顺肝藏体阴用阳之性；柴枳一升一降，疏肝理气以疏解中焦气机壅滞；佐半夏，加强全方散结之功；生姜、大枣相配，以调脾胃、和津液。诸药合用可清泻肝胃、胃肠之实热，通调腑气运行，又可疏利中焦之气滞，顾护津液，从而清解中焦内热，使枢机运转得复，在消渴中焦内热的治疗中起到良好效果。

不止消渴早期，在消渴发展过程中，只要符合中焦内热，包括肝郁化热、胃肠积热、肝胃郁热的病机，遵循《黄帝内经》“谨守病机，各司其属……盛者责之，虚者责之……令其调达，而致和平”的诊疗原则，就可异病同治，使用大柴胡汤灵活加减化裁，取得良好疗效。

4. 大柴胡汤治疗2型糖尿病临床研究

2型糖尿病初期患者多以肥胖等症状为主，仝小林院士认为，对于以腹型肥胖为特点、中满内热为核心病机的肥胖2型糖尿病患者，应用开郁清热法治疗，方选大柴胡汤[11]。另一项研究显示，大柴胡汤治疗初发肝胃郁热型2型糖尿病患者，其降糖疗效优于单纯胰岛素强化联合二甲双胍治疗的治疗组，并在改善血糖波动性方面疗效更显著[12]。袁虹等[13]临床研究发现，大柴胡汤治疗在降低血糖，改善初发2型糖尿病患者病情的同时，也明显改善了倦怠乏力等症状，有利于提高患者的生活质量。

王国斌教授[14]认为肝失疏泄是消渴病的重要病机，临床运用大柴胡汤加草决明、郁金等药，诸药合用以达疏肝利胆之功，在消渴治疗方面取得了显著的疗效。有研究[15]采用大柴胡汤加减联合利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病患者，明显减轻了患者体质量，抑制机体的炎症反应，使胰岛β细胞功能与糖代谢紊乱得到改善，大柴胡汤亦能提高口服药失效的肥胖型糖尿病患者胰岛素敏感性[16]。糖尿病与失眠有密切联系，闫镛教授[17]善用大柴胡汤清透少阳热邪，疏利三焦气机，使阳入于阴，水火既济则寤寐安，血糖亦得到良好控制。

大柴胡汤对糖尿病的胃肠道合并症有显著疗效，张园等[18]基于长桑君脉法脉息术理论，选用大柴胡汤治疗“脉躁”型糖尿病便秘，取得良好治疗效果。李燕玲[19]治疗糖尿病胃轻瘫重视“通”法，以大柴胡汤合苓桂术甘汤加减治疗，不仅纳差、呕吐症状明显减轻，头晕、乏力等症也一并改善，具有临床推广意义。有相关研究表明，大柴胡汤合当归四逆汤能有效缓解T2DM患者周围神经功能障碍相关症状，并且，大柴胡汤联合双侧足三里、三阴交、涌泉穴位贴敷，内外兼治T2DM周围血管病变，疗效亦佳[20] [21]。

5. 大柴胡汤现代药理研究

中医方剂不尽其精妙之处。方不仅是医方，也有规矩之意，所谓“不以规矩，不成方圆”，剂除了指剂型、剂量，另有“齐”之涵，意指调和。在中医理论体系指导下诞生的经方具有充分的现代研究意义，尤以大柴胡汤，其化学成分复杂，目前对大柴胡汤药理研究的重点主要集中在其活性成分如：柴胡皂苷类、黄芩素、黄芩苷、新橙皮苷、橙皮苷、柚皮苷等[22] [23]。

研究发现，柴胡皂苷D可能通过抑制叉头框蛋白O1 (FoxO1)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α (PGC-1α)信号通路，起到降低血糖、抑制炎症、改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的作用[24]。黄芩苷与黄芩素均具有抗高血糖作用，T Wang等[25]研究表明，二者可增加葡萄糖消耗，其机制可能与抑制葡萄糖-6-磷酸酶等关键糖异生基因的表达有关；黄芩素还可以通过抑制单个β细胞的Kv电流，升高β细胞内钙离子浓度，进而促进胰岛素分泌[26]；此外，JUMZ等[27]实验证明，黄芩苷可通过调节肠道微生物群产生短链脂肪酸(SCFA)来改善高脂饮食带来的糖脂代谢异常。橙皮苷可抑制高糖高脂环境下小鼠β细胞炎症因子分泌与细胞凋亡，增加其活性，从而发挥其改善胰岛素分泌的作用[28]。柚皮苷能显著改善2型糖尿病大鼠血糖、血脂指标，并保护脑部血管[29]；柚皮苷与新橙皮苷亦可通过抑制α-淀粉酶等糖代谢酶活性、抑制脂肪细胞分化、降低体内LDL-C以及胆固醇形成等途径调节糖脂代谢，起到预防缓解糖尿病的作用[30]。

6. 大柴胡汤作用机制

中药复方具有“多组分、多靶点、多作用途径”的特点，值得应用现代技术进行探索。RenB等[31]根据网络药理学研究发现，大柴胡汤治疗2型糖尿病的主要途径是参与以TNF信号通路为标志的炎症信号通路和以磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)信号通路为代表的凋亡信号通路，张舒文等[32]的研究同样支持这一观点。周江等[33]通过研究表明，大柴胡汤中的活性成分可能通过NOD样受体信号通路、Toll样受体信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路和肿瘤坏死因子(TNF)信号通路等而发挥治疗T2DM的作用。一项基于生物信息学的研究证明，大柴胡汤可通过脂多糖的应答、细胞外刺激、氧化应激反应、活性氧代谢通路、脂肪酸代谢进程等生物学进程与信号通路发挥治疗T2DM的作用[34]。

崔艳荣等[35]通过临床实验显示，大柴胡汤组2型糖尿病大鼠与模型组相比，血清中氧化应激反应因子ROS、SOD、MDA水平降低，FBG、HbA1c、TG、TC、FFA降低，胰腺组织中PDX-1、MaFAmRNA表达上升，体现出大柴胡汤增强糖尿病大鼠抗氧化酶活性，增强清除氧自由基，调节糖脂代谢，改善IR的作用。有研究证明[36]大柴胡汤加减联合利拉鲁肽，能够有效纠正肥胖T2DM患者体内低度炎症反应，显著恢复β-细胞功能和胰岛素抵抗，对比单纯西药组，患者体质量、BMI、糖代谢指标、炎性因子TNF-α、IL-6及ADP等指标得到明显改善。HUSSAIN等[37]使用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，对大柴胡汤的减重效果进行评估，结果显示，大柴胡汤可以调节糖脂代谢，有效改善血糖、血脂等相关指标，减轻小鼠体质量，从而发挥治疗糖尿病的作用；这与大柴胡汤改善小鼠肠道菌群，拟杆菌、拟杆菌/厚壁菌、阿克曼菌、双歧杆菌、乳杆菌等重要细菌的相对丰度的提高有关。

以上研究表明，大柴胡汤参与多种生物学进程以及信号通路以发挥治疗T2DM的作用，抑制氧化应激反应、抑制炎症反应、调节肠道菌群等可能是大柴胡汤治疗T2DM的潜在作用机制。

7. 结论

近年来临床中T2DM患病率逐年上升，一旦发病往往伴随着终身用药，从而给患者家庭及社会带来医疗负担。大柴胡汤为张仲景所创经方，许多研究结果表明，大柴胡汤治疗T2DM疗效确切，研究前景广阔。临床可根据消渴发病的特点，在辨证论治原则指导下加减化裁，以发挥最大疗效。但现有大柴胡汤治疗T2DM基础研究使用的动物模型多缺乏中医“证候”特征，不能充分反映中医证候内在病理生理变化，这也是中医证候现代研究面临的难题[38]，存在较大的探索空间。综上，本文基于中焦理论，对大柴胡汤渊源，以及与消渴病“中焦内热”病机之间的联系进行探讨，并阐述了现代临床、药理实验研究，及其可能的作用机制，以为临床应用推广大柴胡汤治疗T2DM提供理论依据。

NOTES

^*通讯作者。