1. 引言
4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮是蚂蚁下颌骨腺体分泌的警戒信息素之一，在蚂蚁警报和防御行为方面具有重要作用 [1] [2]。微量的4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮能使大多数蚂蚁产生警戒行为和使地面上的蚂蚁出现掘洞行为 [3]。将4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮稀溶液放置于蚁巢附近，会导致蚁群发生疯狂的活动，强化攻击的行为。4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮在生产上可用于干扰蚁类的生活习性和控制蚂蚁危害 [4] [5]。4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮具有α,β-不饱和酮结构，在有机合成中有着广泛的应用，是香料、橡胶以及精细化工产品的重要原料或中间体 [6]。它也是合成抗幽门螺杆菌喹啉酮类药物的关键中间体，喹啉酮类抗幽门螺杆菌药物具有高效、高选择性的优点 [7]。幽门螺杆菌是世界上感染率最高的细菌之一，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病密切相关，WHO/IARC已将其定为Ⅰ类致癌因子。4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮的合成国内尚未见报道 [8] [9] [10]。国外Bestmann [2] 等报道通过Witting反应得到(图1)。
Figure 1. Synthesis of 4,6-dimethyl-4-nonene-3-ketone by Wittig Reaction
图1. Witting反应合成4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮
方案1以2-溴-3-戊酮和三苯基膦反应，经碱化，再和2-甲基戊醛进行Witting反应得到。该工艺所需反应条件苛刻，需要用到危化品三苯基膦、成本高2-溴-3-戊酮价格昂贵、反应时间长、收率低、污染大。
此外Bestmann [2] 还报道了做类似的4,6-二甲基-4-辛烯-3-酮的合成(图2)。
Figure 2. Synthetic route of 4,6-dimethyl-4-octen-3-one
图2. 4,6-二甲基-4-辛烯-3-酮的合成路线
方案2以2-甲基-1-丁醇为起始原料，在三苯氧磷催化下和碘反应，得到的碘化物在与二锂化物反应，生成的2,4-二甲基己酸和二氯亚砜反应，得到2,4-二甲基庚酰氯，再与铜酸二乙锂反应得到4,6-二甲基-4-辛烯-3-酮。
该工艺同样存在反应条件苛刻需要用到有毒有害的I2、SOCl2等物质、污染大需要用到重金属催化剂、反应步骤多，时间长、成本高、收率低。因此，开发一种高效、易工业化合成4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮的新合成方法具有重要意义。
本文以3-戊酮和2-甲基戊醛通过Aldol反应在碱性条件下一步法合成4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮，具有步骤简洁、反应时间短、收率高、成本低，污染少的优点，改进后的工艺路线更适合工业化生产(图3)。
Figure 3. Synthetic route of 4,6-dimethyl-4-nonen-3-one
图3. 4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮的合成路线
2. 实验部分
2.1. 仪器和试剂
数字型加热磁力搅拌器(泰坦)；三用紫外分析仪(其林贝尔)；超声波清洗器(泰坦)；旋转蒸发仪(东京理化)；真空干燥箱(Yamato)；液相色谱质谱联用仪(岛津)；BrukerDRX- 400MHZ核磁共振仪(Bruker)。
3-戊酮(GR，Adamas，纯度99%)；2-甲基戊醛(GR，Adamas，纯度95%)；NaOH (GR，Greagent，纯度98%片状)；乙醇(GCS，Adamas，纯度 > 99.5%)，乙酸乙酯(ACS，Adamas，纯度 > 99.5%)；无水NaSO4。
2.2. 实验步骤
在500 mL三颈圆底烧瓶中，依次加入3-戊酮52.890 mL (0.5 mol)和乙醇85 mL，再将NaOH 2 g (0.05 mmol)溶解于30 mL纯水中，然后缓慢加入进三颈瓶中，加热至50℃反应10 min，然后加入2-甲基戊醛12.376 mL (0.1 mol)，加完后于75℃回流1.5 h，TLC监测。反应结束后，待其冷却至室温，减压蒸馏除去过剩的乙醇溶液，将滤液倒入适量的纯水中，加入少量的盐酸调节PH至中性，再用乙酸乙酯萃取，然后用无水NaSO4干燥，旋蒸，干燥得到淡黄色液体。LC-MS (m/z)：169.18 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.36 (dd, J = 9.7, 1.0 Hz, 1H)，2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63~2.51 (m, 1H)，1.78 (d, J = 1.3 Hz, 3H)，1.32 (dddd, J = 19.8, 17.1, 9.2, 5.1 Hz, 4H)，1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)，1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H)，0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 202.77，147.89，135.32，39.16，33.22，30.33，20.57，19.97，14.07，11.49，8.84。
3. 结果和讨论
3.1. 物料配比对产率的影响
在3-戊酮和NaOH摩尔比为10:1，反应时间为1.5 h，反应温度为75℃，乙醇85 mL的条件下，改变3-戊酮和2-甲基戊醛投料的物料配比，考查其对目标产物产率的影响，结果见表1。
Table 1. The effect of reactant molar ratio on the yield
表1. 物料配比对产率的影响
由表1可知，目标产物的产率随着3-戊酮和2-甲基戊醛的物料配比增加而增长，在n (3-戊酮)：n (2-甲基戊醛)为5:1时增长率达到最大，再增大物料配比对于产率的提升已经不再明显。因而选择物料配比为5:1进行下一组优化实验。
3.2. 催化剂的用量对产率的影响
在3-戊酮和2-甲基戊醛的摩尔比为5:1，反应时间为1.5 h，反应温度为75℃，乙醇85 mL的条件下，改变NaOH和3-戊酮投料的摩尔比，考查其对目标产物产率的影响，结果见表2。
Table 2. The effect of catalyst dosage on the yield
表2. 催化剂的用量对产率的影响
由表2可知，目标产物的产率随着催化剂用量的增加而增长，但当n (NaOH)：n (3-戊酮) = 0.1:1以后，产率的增长开始放缓。因此，从经济成本来考虑，选择n (NaOH)：n (3-戊酮) = 0.1:1为适宜条件。
3.3. 反应时间对产率的关系
在3-戊酮和2-甲基戊醛的摩尔比为5:1，NaOH和3-戊酮投料的摩尔比为0.1:1，反应温度为75℃，乙醇85 mL的条件下，改变反应时间，考查其对目标产物产率的影响，结果见表3。
Table 3. The effect of reaction time on the yield
表3. 反应时间对产率的影响
由表3可知，目标产物的产率随着反应时间的延长而增加，在到达1.5 h后，延长反应时间对于产率的提升已经影响不大，因此最佳反应时间为1.5 h。
3.4. 乙醇用量对产率的影响
在3-戊酮和2-甲基戊醛的摩尔比为5:1，NaOH和3-戊酮投料的摩尔比为0.1:1，反应温度为75℃，反应时间1.5 h的条件下，改变乙醇用量，考查其对目标产物产率的影响，结果见表4。
Table 4. The effect of ethanol dosage on the yield
表4. 乙醇用量对产率的影响
由表4可知，随着乙醇用量从75 mL增长到85 mL，目标产物的产率也在不断上升，而当乙醇用量超过85 mL后，产率反而开始降低，可能的原因是当溶剂过量后，反应原料和催化剂的浓度过低，导致反应速率降低，产率开始下降。因此，从经济成本考虑，乙醇用量最佳为85 mL。
3.5. 反应温度对产率的影响
在3-戊酮和2-甲基戊醛的摩尔比为5:1，NaOH和3-戊酮投料的摩尔比为0.1:1，乙醇用量为85 mL，反应时间1.5 h的条件下，改变反应温度，考查其对目标产物产率的影响，结果见表5。
Table 5. The effect of reaction temperature on the yield
表5. 反应温度对产率的影响
由表5可知，目标产物的产率随着反应温度的增加而增长，但当温度达到75℃以后，产率的增长开始放缓，而且当温度过高后悔伴随有其他副反应的发生，导致产率降低。因此，选择温度为75℃为适宜条件。
4. 结论
本文对喹啉酮关键中间体4,6-二甲基-4-壬烯-3-酮的合成进行了探索并得到了最佳合成条件：以3-戊酮和2-甲基戊醛为起始原料，在n (3-戊酮)：n (2-甲基戊醛)：n (NaOH) = 5:1:0.5，反应时间1.5 h，反应温度75℃的反应条件下，目标产物的产率为92.35%，HPLC质量分数为99.6%。本工艺具有步骤简洁、反应条件温和，反应时间短，收率高，成本低，污染少的优点，适合工业化生产。
基金
重庆市科委重点项目涪陵区中药产业科技支撑示范工程协同管理创新与应用研究(CSTC2014zkjccxyyBX0034)。
参考文献
NOTES
*通讯作者。