1. 引言

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)，构成原发性肝癌的75%~85%，是全球癌症死亡的第二主要原因[1]，其风险因素因地理区域而异，包括慢性病毒性肝炎(乙型肝炎病毒[Hepatitis B virus, HBV]、丙型肝炎病毒[Hepatitis C virus, HCV])、酒精相关性肝病，环境暴露等，HBV导致的肝癌死亡占33%，酒精相关肝病占30%，HCV占21%，其他原因占16%，需要关注的是受黄曲霉毒素污染的食品、病态性肥胖和糖尿病等风险因素，但通过疫苗接种、抗病毒治疗、安全输血和注射实践，以及减少过量饮酒等干预措施，可以预防大多数肝癌病例[2]。

近年来，随着医疗水平的显著提高和相关检测设备的改进，晚期HCC患者的预后得到了改善，尤其是纳武利尤单抗在治疗晚期HCC患者中表现出显著疗效[3]。在一项具有重要意义的CheckMate试验中，纳武单抗药物的客观缓解率在剂量递增组为15%，剂量扩展组达到20%，显著优于传统治疗如索拉非尼(2%~3%)和瑞戈非尼(约7%)，并且在HBV或HCV感染的患者中均表现出良好的耐受性[4]。然而，相当大比例的HCC患者在诊断时，因HCC复发或进展而出现肿瘤相关的门静脉血栓形成(Portal Vein Tumor Thrombosis, PVTT)使疾病进入晚期。与不伴有PVTT的HCC患者相比，伴有PVTT的HCC患者预后更差，治疗效果也较为不理想[5]。因此，PVTT在HCC管理中增加了复杂性和挑战性，这要求在临床实践中综合利用多种诊断策略，以改善患者的预后。本文综合了HCC合并PVTT的相关研究，旨在为未来的临床医师提供诊断决策的参考和研究方向。

2. PVTT发生机制

PVTT的发生与HBV相关微环境、缺氧和细胞外基质、癌症干细胞和非编码RNA之间的相互作用密切相关。研究指出，PVTT伴随肿瘤微环境在缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)能够触发上皮–间质转化(EMT)，导致肿瘤细胞中间质标志物的增加和上皮标志物的减少，这一过程改变了肿瘤微环境中的免疫细胞，促进了免疫抑制，加速了肿瘤的迁移与扩散，在HBV的持续存在情况下，相关的TGF-β活性升高抑制了microRNA-34a的表达，miR-34a在PVTT细胞中的表达与其转移潜能呈负相关，TGF-β通过下调miR-34a来增加CCL22的表达，其中增加的CCL20细胞因子的高表达与HCC合并PVTT的患者较差的生存率显著相关[6] [7]。此外，ICR通过调节ICAM-1⁺HCC细胞的癌症干细胞特性，也促进了PVTT的发展[8]。

在乙型肝炎病毒相关的微环境研究中，Wei等[9]人通过分析486例患者的临床与病理资料，利用显微镜检查肝组织周边血管中是否存在肿瘤细胞聚集作为微血管侵犯(Microvascular invasion, MVI)的诊断依据，进而发现MVI及PVTT的总体发生率为60.3% (293/486)，其中MVI的发生率为58.2% (283/486)，PVTT的发生率为22.2% (108/486)，有20.2% (98/486)的患者同时并发MVI与PVTT，其他HBV相关因素如乙型肝炎e抗原阳性和乙型肝炎病毒DNA载量高与HCC患者的血管侵犯显著相关，结果表明HCC患者更易发生PVTT或MVI，且抗病毒治疗能显著降低PVTT发生的风险。然而，尽管多项研究揭示了PVTT发生的危险因素来源，但其具体分子机制仍然复杂多样，需要更深入的研究[10]。

2. PVTT分型

近些年，根据门静脉的解剖学特征和肝癌肿瘤血栓的形成方式，目前主流的PVTT分型有两种方式：日本的VP分型和中国的程式分型。日本的VP分型将门静脉癌栓分为五类：VP0代表无PVTT，VP1为门静脉Ⅲ级分支癌栓，VP2为门静脉Ⅱ级分支癌栓，VP3为门静脉Ⅰ级分支即门脉左右支癌栓，VP4为门静脉主干癌栓[11]。这一分型系统涵盖了从无门静脉癌栓到涉及门静脉主干的各个阶段，详细的分类有助于更精确地评估患者的病情和制定治疗方案。VP分型在东亚地区被广泛采用，积累了大量的临床数据和研究支持其有效性和可靠性[12]。然而，该分型系统的复杂性和对影像技术及设备的依赖性也带来了局限性。在某些情况下，影像技术的不足可能导致分类不准确，从而影响治疗决策。因此，尽管VP分型在临床应用中具有显著优势，但仍需结合其他诊断方法和临床判断来全面评估患者病情。

中国的程式分型依据癌栓侵犯的范围将PVTT分为四型：I型为癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支，其中Ⅰ0型代表微血管癌栓；II型为癌栓侵犯至门静脉左支或右支；III型为癌栓侵犯至门静脉主干；IV型为癌栓侵犯至肠系膜上静脉或更高位置[13]。程式分型的优点在于能够准确分期，更加符合本土病理特征，提供个性化治疗方案，便于评估患者预后[14]。此外，该分型系统可以通过简单的超声检查进行评估，降低了操作难度，因此在中国使用较为广泛。

另一种分型系统是刘程分型，不仅考虑了肿瘤的解剖特征，还结合了肿瘤生物学行为、患者全身状况等多方面因素，提供了一个综合性和灵活性的分型系统[15]。这种综合性有助于更全面地评估患者病情，制定更科学的治疗策略。

3. PVTT诊断

3.1. 实验室检查

目前，没有单一的特异性实验室检查可以直接确诊PVTT。一些HCC合并PVTT患者中，甲胎蛋白(A-fetoprotein, AFP)显著升高是其快速进展的独立危险因素[16]。然而，AFP的特异性有限，其他良性和恶性疾病也可能导致其升高。另一项循环肿瘤细胞预测HCC伴PVTT的回顾性分析中研究发现，伴有PVTT的HCC患者由于肿瘤细胞更易进入血液循环，其CTC计数更高，CTC作为预后标志物表现出显著价值[17]。

在Dong等[18]人的研究中，他们探讨了异常凝血酶原(Protein-induced by vitamin K antagonist, PIVKA-II)在HCC增殖、血管浸润及转移中的作用时发现当PIVKA-II水平 ≥ 426.5 AU/L时，可作为HCC患者发生PVTT的独立危险因素，其预测PVTT的敏感度达到了78.8%，此外，D-二聚体也被认定为PVTT形成的独立危险因素，提示PIVKA-II与D-二聚体可以联合用于预测PVTT的发生。在Qi等[19]人的研究中，则发现血清S100P的过度表达与HCC中PVTT的形成高度相关，此项研究发现强调了S100P作为潜在的生物标志物在HCC进展中的角色。

然而，目前还是缺少同时存在着高灵敏度和特异性的血清标志物来检测PVTT,这就意味着在HCC及其并发症中PVTT的检测与控制方面，还需更多的时间来找到并证实有效的生物标记，为理解HCC的生物学机制、改善PVTT的诊断以及为患者提供个性化治疗策略提供重要的基础[20]。

3.2. 影像学检查

3.2.1. 超声造影

在近年来的医学实践中，超声检查因其无创、简便和高检出率的特点成为了临床医生辅助诊断PVTT的首选技术，作为PVTT检测的一线影像学技术，超声的诊断准确率高达88%~98% [21]。在超声造影(Contrast-enhanced ultrasound, CEUS)中，造影剂在动脉期能迅速经过供血动脉进入癌栓内的毛细血管网，此时癌栓表现为高增强；随着时间推移，造影剂在癌栓内的浓度降低，导致门脉后期及延迟期的癌栓呈现低增强，而周边肝组织则显示为高增强，形成了所谓的“快进快出”特征，典型门静脉癌栓表现包括：1) 在门静脉主干或其分支内可见孤立、均匀，且边界清晰的低回声或等回声团块，这些团块部分阻塞了管腔，伴随着管径的扩张。2) 管腔内出现实性回声或条索状回声充填。当门静脉在肝内广泛受到浸润时，门静脉主干或分支的正常结构会消失或变得模糊不清[22]。

此外，多普勒超声在检测肝硬化患者的门静脉血栓时，搏动性血流信号的存在是诊断恶性门静脉血栓的中等敏感但具有较高特异性的征象。然而，无论是良性还是恶性的门静脉血栓，都可能检测到连续的血流信号，因此仅凭此信号难以区分二者[23]。

Ltarantin等[24]人的研究通过对比彩色多普勒超声、造影剂增强超声与细针活检，确认了超声造影在诊断恶性门静脉血栓形成方面的高敏感性和特异性。超声造影因其便利、经济、实时和无辐射的特点，在多数情况下提供了相当的诊断效能[25]。在进行超声检查时，超声医师采用的技术参数对于获得HCC合并PVTT患者的清晰图像至关重要，正确的参数选择能够提高诊断的精确度，为患者提供更为准确的治疗指导，这强调了在使用超声技术时，专业知识和操作技巧的重要性[26]。

3.2.2. CT门静脉造影

CT门静脉造影(CT arterial portography, CTAP)成像通过静脉注射含碘造影剂，利用血液循环将造影剂输送到组织中，从而生成动脉和门静脉灌注定量图，计算出肝脏灌注、组织血容量、动脉灌注等参数。该技术不仅可以显示组织的内部形态学特点，还可以评估肿瘤的血液微循环状态[27]。

CT门静脉造影表现可分为直接和间接征象，直接征象包括：1) 在CT平扫中，门静脉癌栓与血流显示等密度，且癌栓所在的门静脉主干及其分支表现为不同程度的增粗；2) 在动脉增强期，癌栓显示不均匀的强化；3) 门静脉期及平衡期，癌栓呈现为低密度，可能表现为新月形、结节状充盈缺损、条状或不规则的低密度区域；间接征象涵盖：1) CT增强后，紧邻癌栓的门静脉管壁可能出现轻到中度的强化；2) 多数患者会出现不同程度的侧支循环形成[28]。

总而言之，CTAP作为一种无创、快速的诊断技术，能迅速准确地展现门静脉癌栓的位置和分布，为HCC伴随PVTT患者的临床治疗决策提供关键指导。

3.2.3. 磁共振成像

在进行磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI)检查时，合并门PVTT的HCC患者在不同扫描阶段的门静脉内显示为实质性占位病变，特别地，在动脉期，部分病变区域会显示出增强现象，而在门静脉期则表现为充盈缺损[29]。

由于在凝血过程中的扩散受限，低表观弥散系数(Apparent diffusion coefficient, ADC)值是弥散加权成像(Diffusion weighted imaging, DWI)良性和恶性门静脉血栓的共同特征，使得通过DWI单独区分二者变得困难[30]。然而，一项研究提出，如果血栓的ADC值相对于HCC的ADC值较低，可能提示该血栓为恶性血栓；如果比值较高，则可能为良性血栓，有效地区分了门静脉血栓的良性与恶性，特别是在不能使用对比剂的患者中[31]。这种比值计算的意义在于利用HCC作为参考标准，可以更加准确地识别和区分血栓的性质，减少误诊或漏诊的风险。

3.2.4. 正电子发射断层扫描

正电子发射断层扫描(PET-CT)是一种利用葡萄糖类似物的成像技术，可根据癌细胞对葡萄糖的摄取和增加的糖酵解活动提供有价值的功能信息，该技术能够在形态学改变发生之前检测到代谢异常[32]。

受检者在影像学检查前需禁食至少6小时，并通过饮水和药物进行准备。在注射前会测量他们的血糖水平，要求血糖水平低于7 mmol/L，扫描时患者处于仰卧姿势，双臂置于头部上方，扫描从覆盖胸部的诊断CT开始[33]。PET-CT的使用能够减少解剖描述肿瘤部位的不确定性和可变性[34]。

一项评估18F-FDG PET-CT在HCC合并PVTT患者诊断中的有效性的研究，针对154例HCC患者，确诊53例PVTT患者研究发现，PET-CT的成像灵敏度为62.3%，特异性为97.0%，准确率为85.1%，阳性预测值为91.7%，阴性预测值为83.1% [33]。这表明18F-FDG PET-CT在诊断HCC合并PVTT患者中具有较高的特异性和准确率，尽管灵敏度较低，但其高阳性预测值和阴性预测值可成为确诊PVTT的有效工具。

3.3. 病理诊断

病理学是诊断、治疗及预防疾病的基础理论和实践依据。PVTT在各种指南中都有相关的定义，但术后病理诊断仍然是确诊的重要依据[35] [36]，门静脉癌栓的病理类型对患者的预后有显著影响，可按照肿瘤细胞的活动性划分为三种类型：增生型、坏死型和机化型。在手术观察中，坏死型通常呈现为黑色，相对容易从血管壁上剥离；增生型则呈现为类似脑组织的黄白色，质地较软；机化型则呈豆渣状，与血管壁的粘连较为紧密，使其难以剥离[37]-[39]。这些病理特征不仅对理解PVTT的性质至关重要，也为临床治疗提供了关键指导。

4. 小结与展望

未来研究应重点探索PVTT形成的分子生物学机制，尤其是非编码RNA和癌症干细胞在PVTT发展中的角色。此领域的深入研究有望揭示这些分子在肿瘤进展中的具体功能，从而开辟新的干预途径。同时，考虑到现有诊断工具的局限性，研发能够精准反映疾病早期阶段的新型生物标志物至关重要。这些标志物应具备高敏感性和特异性，以提升PVTT的早期发现率。最终，通过多学科团队的合作，可以将这些研究成果有效转化为临床应用，实现HCC及PVTT的个性化和精准治疗策略。这不仅能为患者提供更明确的治疗效果和持续的生存优势，还有助于全球范围内减少由HCC和PVTT引起的死亡率。

基金项目

国家自然科学基金(82372810)。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献