1. 引言

脑白质高信号(white matter hyperintensity, WMH)是大脑白质中的点状、斑片状或融合性病变，该病变在磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)的T2加权像(T2 weighted imaging, T2WI)和液体衰减反转恢复序列(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)中呈高信号，在T1加权像(T1 weighted imaging, T1WI)中呈等或低信号[1]。WMH是脑小血管疾病(cerebral small vessel disease, CSVD)的重要影像特征，可反映脑微血管功能[2]。近年来，随着世界人口老龄化的加速和影像技术的发展，WMH的发生率和检出率显著升高[3]。多项研究表明WMH与缺血性脑卒中(ischemic stroke, IS)的发生和预后密切相关[4]-[6]。IS是一种常见的脑卒中类型，据统计IS占所有新发卒中的65.3%，已成为威胁公众健康的重要问题[7]-[9]。然而，目前医学界对于WMH与IS发生风险及其预后作用的了解仍然十分有限。因此，有关WMH与IS的研究仍是神经病学研究领域的一项热点。本文就 WMH 的病因机制及其与IS的关系进行综述，以期为WMH和IS的深入研究提供依据，并为临床采取针对性防治措施提供参考。

2. 脑白质高信号的病因机制

WMH最早于1986年由加拿大神经病学专家Hachinski等人提出[10]。WMH在中老年人群中普遍存在，其患病率随着年龄的增加，呈现出逐年上涨的趋势[11] [12]。近期大量研究表明，WMH是大脑和心血管健康状况不佳的标志，预示着中风、认知能力下降、抑郁和死亡的风险增加[13]。然而，其发病机制目前临床上学说众多，我们将从以下的3个主要学说展开探讨。

2.1. 脑灌注学说

脑白质的血液供应主要依赖于两部分血管系统：一是源自大脑表面软脑膜血管网的长穿支动脉；二是来自室管膜下动脉的脉络膜动脉或纹状体动脉的终末分支。由于上述两部分血管之间的吻合稀少甚至缺乏，使得脑室周围的脑白质处于动脉交界区，也就是所谓的“分水岭区”。因此，当脑血流量减少时，该区域极易受到损伤[14]。临床上WMH与脑血流灌注的研究较多，多项研究表明WMH患者的静息脑血流量低于无WMH的患者[15]。一项基于小卒中/短暂性脑缺血发作患者的纵向队列研究表明，基线脑血流量每分钟每增加1 mL/100g，随访成像中新出现WMH的几率会降低0.61，脑血流量低的白质区域在后续的随访成像中可产生新的WMH [16]。多项大型纵向研究表明，WMH严重程度和脑血流量负相关[2]。上述研究均表明脑灌注不足可能是WMH发生和发展的一个重要机制。

2.2. 血脑屏障学说

血脑屏障由血管内皮细胞之间的紧密连接、基底膜、周细胞、神经元及星形胶质细胞的突触末端共同组成。这一生理结构能够有效保护脑组织免受外周血液中有害物质侵害，维持脑组织内环境的稳定[17]。根据Farrall等进行的一项荟萃分析可知，随着WMH负荷的增加，血脑屏障的通透性也显著增加[18]。一项基于动态对比增强磁共振成像技术的观察性研究表明，血脑屏障渗漏量与WMH体积正相关，与信息处理速度负相关，进一步证明了WMH区域血脑屏障通透性增加，脑组织内环境稳定性被打破，进而损害大脑神经纤维[19]。因此，血脑屏障功能障碍是WMH发生和发展的一个重要原因。

2.3. 基因遗传学说

近年来，WMH病因机制的研究逐渐聚焦于基因遗传因素，且有研究表明，遗传因素在WMH发展中可能发挥高达55%~80%的重要作用[20]。多位研究者通过全基因组连锁分析发现，WMH与1号、4号、5号和11号染色体存在关联[3]。Fernandez等研究发现，有7个基因与WMH相关，包括MMP13、PON1、NOS3、IL5RA、A2M、ITGB6和IL5RA [21]。然而，目前WMH的确切基因位点尚不明确，未来还需进一步研究。

3. 脑白质高信号的评估方式

目前，WMH的评估方式较多，包括多种半自动化和自动化评估法，但由于部分评估方式尚未成熟，且其再现性和可比性缺乏深入表征，故国际脑小血管病影像诊断标准(STRIVE-1)和欧盟神经退行性疾病联合组织(HARNESS)均指出：评估WMH可使用经过充分验证的视觉评分[22]。其中，临床上最常见的视觉评分为Fazekas评分。Fazekas评分是基于头颅MRI-T2WI或FLAIR序列图像分别对脑室旁白质高信号(PVWM)和深部白质高信号(DWM)进行评分，PVWM评分为：无(0分)，帽状/铅笔样薄层(1分)，光滑的晕圈状(2分)，不规则且延伸到深部白质(3分)；DWM评分为：无(0分)，点状(1分)，开始融合(2分)，大面积融合(3分)；两者相加即为总分，总分 < 3分为轻度，≥3分为中重度[23]。

4. 脑白质高信号与缺血性脑卒中

随着现代科学技术的不断发展和人口老龄化的加剧，WMH与IS之间关系的研究日益增多，WMH对IS的影响几乎贯穿其三级预防的全过程。

4.1. 脑白质高信号与缺血性脑卒中的发生风险

目前，多项基于人口的前瞻性研究均表明，WMH严重程度与首次卒中风险，卒中复发风险及总死亡率有关[5] [24]-[26]。Kuller等通过对3293名心血管健康的社区人员进行颅脑MRI检查和7年随访，研究结果表明，随着WMH严重程度的增加，中风的相对风险显着增加，严重的WMH参与者中风风险为每年2.8%，而轻度WMH参与者的中风风险仅为0.6% [26]。一项基于9522名脑卒中患者的队列研究表明，WMH与卒中后5年内的复发性卒中有关，与轻度/中度WMH相比，重度WMH参与者的卒中复发率显著更高[27]。一项纳入16,000多名参与者的系统评价和荟萃分析表明，WMH与脑卒中和死亡风险的增加有关[4]。因此，WMH是脑卒中事件发生风险的重要危险因素，早期评估与控制可能会有效预防脑卒中的发生风险。

4.2. 脑白质高信号与缺血性脑卒中的预后结局

目前，多数研究表明，WMH严重程度与IS急性期患者再灌注治疗预后相关。一项队列研究表明，重度WMH与接受静脉组织纤溶酶原激活剂的急性IS患者术后3个月不良功能结局独立相关，提示重度WMH与脑卒中后功能结局不佳有关[28]。Kongbunkiat等进行的荟萃分析纳入了已发表的15项关于接受静脉或动脉内溶栓治疗的急性IS患者的研究，结果表明WMH的存在和严重程度始终与症状性脑出血风险增加和溶栓后不良功能结局相关[29]。一项前瞻性多中心研究表明，中度至重度WMH与接受血管内治疗的IS患者预后较差相关[30]。此外，一项纳入7项队列研究，涉及1294名参与者的荟萃分析表明，伴有重度WMH的IS机械取栓患者预后较差[31]。近期，一项基于深度学习的研究表明，重度WMH与急性IS静脉溶栓治疗后症状性脑出血显著相关[32]。因此，IS无论是溶栓治疗还是机械取栓治疗，患者预后与WMH严重程度之间的关系均十分密切。

然而，仍有部分证据表明，WMH严重程度与IS急性期患者再灌注治疗预后不良无显著相关性。Mcalpine等研究表明，WMH的严重程度与接受静脉溶栓治疗后的IS患者早期神经功能恢复之间关联性无法被证明[33]。一项纳入293例接受机械血栓切除术的急性IS患者的回顾性研究表明，WMH严重程度与参与者术后3个月不良预后及脑实质出血均无明显相关性[34]。Atchaneeyasakul等的研究也同样表明，WMH负荷与接受机械血栓切除术的急性IS患者术后不良预后无显著相关[35]。因此，WMH严重程度是否影响接受再灌注治疗的急性IS患者预后效果目前尚无定论。

5. 总结与展望

大脑健康是健康老龄化的核心内容，由于中老年人群中WMH普遍存在，所以关于WMH病因机制及临床危害性的相关研究日益增多[36]。现阶段关于其病因机制的研究中，脑灌注学说为目前临床上较为认可的学说，而上述提到的血脑屏障和基因遗传学说尚需更多的证据支持。未来可根据WMH的不同病因机制细化WMH分型，确定衍生表型的全新治疗靶点，以期延缓甚至逆转WMH的发展。有关WMH可增加IS发生风险的结论已较为明确，未来可依托神经影像与大数据科学的发展，进一步细化脑白质病变分区和提高WMH早期检出率，为IS的早期预防提供机会。关于WMH严重程度是否影响IS患者再灌注治疗预后尚不明确。目前，此类的相关研究多局限于回顾性、单中心和小样本设计，此外，各个研究方案之间尚无统一的研究标准，使得结论难以确定。因此，未来需统一相关研究标准，采用大样本、前瞻性、多中心研究进一步论证，旨在为提高IS再灌注治疗患者生存质量提供契机。

参考文献