1. 引言

在当今时代的全球范围内，老年人口数量呈现出一种持续且稳固增长的显著趋势。我国作为世界人口大国之一，已然全面步入老龄化社会阶段，其中年龄达到60周岁及以上的人口比重正呈现出逐年稳步上升的态势[1]，据国家统计局发布《中华人民共和国2022年国民经济和社会发展统计公报》所示截至2022年年末，截至2022年年末这一关键时间节点，我国60周岁及以上的老年人口数量已经超过了2.8亿之多，这一庞大的数字在全国总人口中所占的比例高达19.8%。而在这其中，年龄达到65周岁及以上的老年人口数量也接近2.1亿，其在全国总人口中的占比亦达到了14.9%。如此庞大且仍在持续增长的老年人口群体，无疑给我国的社会、经济、医疗等诸多方面都带来了极为深刻且广泛的影响与挑战。动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular diseases, ASCVD)是我国人群的首要死亡原因[2]，而年龄是以ASCVD为主的心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)发展的最大单一风险因素。随着年龄的不断增长，人体的心血管系统在生理结构与功能方面逐渐发生一系列复杂的退行性变化，血管壁的弹性逐渐降低，内膜逐渐增厚并出现粥样硬化斑块的形成与积累，这些病理变化都为ASCVD的发病奠定了基础。同时，衰老也是老年综合征(如衰弱、肌少症、功能残疾和认知障碍)的一个危险因素。这些老年综合征使老年ASCVD患者的管理和预后复杂化并产生不利影响。由于人口结构的变化，预计心血管疾病的发病率和流行率将平行增加，在发病率和死亡率、资源和成本方面构成重大的社会负担。为了能够全方位洞悉动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)与衰弱领域的研究动态，本研究充分借助了PubMed、知网等权威数据库资源，针对近20年国内外相关文献展开了广泛且深入的查阅。在此基础上，进一步对重点文献所附参考文献实施二次挖掘检索，力求将可能疏忽遗漏的关键研究成果予以补充完善。通过对衰弱与ASCVD最新相关研究成果进行全面梳理、系统整合与深入总结，精心撰写此篇关于衰弱与ASCVD相关研究的综述性文章，旨在为该领域的研究进展提供详尽且清晰的呈现与阐释。

2. 衰弱的定义

Fried于2001年将衰弱定义为一种非特异性状态[3]，表现为机体因多系统功能及生理储备能力进行性下降而引起的抗应激能力显著降低。该定义同时对衰弱与衰老进行了辨别，前者为可逆的动态进展过程，而后者指的是不可逆的生理上进行性的老化。在2013年发表的一份共识声明中，六个主要国际科学学会赞同将衰弱定义为“一种由多种原因和因素引起的医学综合症，其特征是力量、耐力和生理功能下降，从而增加个体的脆弱性，导致依赖性增加和/或死亡”[4]。我国专家共识指出：衰弱是老年人因生理储备下降引起的机体易损性增加、抗应激能力减退的一种非特异性状态[5]。目前国内外学界对于衰弱的定义尚未形成统一且具体的概念，衰弱与虚弱、失能等相关定义存在部分重叠，这使得其内涵界定面临困难。衰弱和多病共存密切相关[6]，经常被错误地认为是同义词。然而恰恰相反，它们之间存在明显的差异[7]。多发病依赖于疾病的单维结构(即疾病分类学定义的病症)，而衰弱可能意味着对个体(包括体征、症状、临床状况、残疾)进行更详尽和全面的评估。同时衰弱的表现形式多样，筛查评估工具也各不相同，这些问题亟待更多的临床研究来加以解决。

3. 衰弱的评估方法

国际上的衰弱评测工具较多,然而，其中的许多工具尚未被证实是有效且可靠的，也未被证明诊断准确，同时不具备良好的预测能力[8]。一个理想的衰弱筛查工具应该：(1) 能够准确识别衰弱；(2) 预测衰弱患者对潜在疗法的反应；(3) 应用简单方便，成本低[9]。现在还没有一个公认的衰弱评估工具的最佳选择。目前，大部分文献认可的衡量衰弱的常用标准包括：Fried衰弱表型评分、FRAIL量表、临床衰弱评估量表(Clinical Frailty Scale, CFS)、Edmonton衰弱量表等。以下介绍几个常用的衰弱评估工具。

3.1. Fried衰弱表型评分[3]

由五个核心结构域组成：(1) 在过去1年非自主体质量下降 > 4.5 kg或体质量下降 > 5%；(2) 握力下降，根据性别和体重指数进行调整；(3) 疲乏；(4) 行走速度减慢；(5) 体力活动下降。符合一个或两个标准的患者被认为是衰弱前期，符合三个或更多标准的患者被认为是衰弱：Fried衰弱表型形成了心血管健康研究(CHS)衰弱评估的基础，并且是最常用的工具。虽然Fried量表能准确预测CVD患者的死亡率，但在急性临床情况下，它并不容易测量[10]。

3.2. FRAIL量表[11]

FRAIL量表由疲乏、耐力下降、自由活动能力下降、疾病情况和体质量下降五项问题的英文首字母组成,是由2008年国际营养健康和老年工作组的老年专家团提出的。因为FRAIL量表是自我评价的量表，并不需借助其他测量工具，相对简便，容易执行。因此，建议使用该量表对老年CVD患者进行衰弱初筛[12]。

3.3. 衰弱指数评估(Frailty Index, FI) [13]

衰弱指数(FI)，也称为缺陷累积指数(Deficit Accumulation Index, DAI)，考虑多个领域的衰弱程度，除实验室值外，还可能包括身体，心理和社会成分。缺陷占评估项目数的比例表示为分数，FI > 0.25通常被认为是衰弱。Rockwood和Mitnitski提出了一种基于缺陷累积的衰弱指数，采用基于综合老年评估(Comprehensive Geriatric Assessment, CGA)的衰弱指数模型(FI-CGA) [14]^。这涉及30个或更多的合并症、症状、疾病、残疾和其他健康缺陷的积累，并以比率表示，该比率计算为个体的缺陷数除以所测量的总缺陷数；缺陷数越多，得分越高。CGA包括由一个多层面小组进行的医疗、营养、功能和心理评估。FI-CGA最初是一个包含14个CGA分量的十域指数，后来扩展到包括52个CGA分量[9]。FI综合多维度健康缺陷，能全面反映个体身心功能状态，可早期敏感检测衰弱前期，在ASCVD患者中利于识别高风险者，以便调整心血管疾病管理策略，且其动态性可跟踪变化、评估干预效果。然而，它也有缺点，变量选择无统一标准，数据收集受主观因素干扰，准确性与可靠性不稳定，对急性病或短期功能变化反应滞后。

3.4. CFS [15]

CFS是由Rockwood等人提出的一种基于身体功能和日常生活活动独立水平的全球衰弱临床评估工具。其量表上的每个分值都配有衰弱情况的可视化图表及文字描述，以辅助分类过程。评分基于临床判断，范围从1 (身体状况非常好)到9 (绝症晚期)。CFS评估结果稳定，由医师基于老年人综合评估、日常生活与疾病程度分级。临床衰弱量表因考虑患者剩余预期寿命，区别于其他未以此分类的工具，故而在死亡率预测上优于其他量表[16]。

除了上述常用的衰弱评估工具，还有一些衰弱量表在信效度和预测效度上得到可靠验证并普遍应用于临床工作。目前已开发60多种验证过的衰弱测量工具，适用于不同临床场景[17]，选择筛查工具时要考虑应用生态学，因部分衰弱评估指标适合人群健康研究筛查，部分则适用于临床环境下衰弱情况的筛查或诊断[11] [18]-[20]。例如，在繁忙的门诊诊所，评估短距离(4至5米)的步态速度是评估虚弱的快速方法，而在急诊或住院环境中，可以很容易地实施临床衰弱量表，评估老年人在过去两周内的管理情况。

4. 衰弱和ASCVD共同的潜在生物学机制

López-Otin等人[21]描述了衰老的12个特征：基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨噬功能丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症。其中慢性炎症、细胞变化、代谢失调、共病等一些生物学改变与衰弱和心血管疾病有相关性。然而，这一领域仍然不发达，需要进一步的研究来确定病理改变的触发因素。

慢性炎症的特点是炎症通路和抗炎通路之间的失衡，这会导致“炎性衰老”和衰弱。包括白细胞介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)、C-反应蛋白(CRP)和趋化因子配体10、16 (CXCL-10、16)在内的炎症标志物升高与衰弱(握力下降、功能衰退、肌肉减少)有关[22] [23]。而炎症标志物，如IL-6、CRP等，也与CVD有关[24]。高水平的CRP是炎症反应的标志物，它可以激活补体系统，促进单核细胞和低密度脂蛋白(LDL)的结合，加速动脉粥样硬化斑块的形成[25]。在无心血管疾病病史的成年人中，CRP浓度的自然对数每升高1个标准差，患冠状动脉疾病的相对风险(Relative Risk, RR)为1.63 [26]。血液内炎症标志物的浓度若处于高位水平，已被证实与抑郁症状的产生、体力活动的显著削减、多种疾病共存的复杂状况、肌肉体量的持续萎缩以及肌肉力量的不断弱化之间存在紧密的关联性。综合而论，这些要素相互交织，共同推高了个体罹患衰弱症以及心脏病的潜在风险，对人体健康构成了严重威胁，亟待引起广泛关注与深入研究，以便探寻有效的干预策略与防治手段[27] [28]。

氧化应激是促氧化剂与抗氧化剂平衡失调以及由此产生的活性氧累积的结果[29]。正常情况下，机体内的促氧化剂和抗氧化剂处于动态平衡状态，共同维持细胞内环境的稳定。当受到各种内源性或外源性因素影响时，这种平衡会被打破，导致促氧化剂占优势，进而使活性氧的产生增加且不能被及时清除。活性氧具有强氧化性，会对生物大分子如蛋白质、核酸、脂质等造成损伤[30]，从而引发一系列氧化应激反应，影响细胞功能和机体健康。正如Soysal等人[29]所总结的那样，衰弱与氧化应激生物标志物水平升高有关：如脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2)、异前列腺素、丙二醛(MDA)、8-氧代脱氧鸟苷(8-oxodG)、活性氧代谢产物衍生物(d-ROM)、氧化型与还原型谷胱甘肽比值(GSSG/GSH)、等；并且有两项研究显示，衰弱人群呈现出较低水平的抗氧化剂，如巯基(-SH)和α-生育酚(α-TOH)。在与氧化应激的关联已明晰的心血管疾病情况中，动脉粥样硬化是首要病症。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)作为低密度脂蛋白氧化后的产物，已被证明在动脉粥样硬化的发病机制中起着关键作用，并且一些研究显示，氧化型低密度脂蛋白浓度与动脉硬化程度相关，且该相关性独立于心血管疾病的其他常规危险因素[31]。

代谢失调可致使激素水平发生改变，例如睾酮水平偏低、维生素D缺乏、出现胰岛素抵抗以及罹患代谢综合征，这些情况在衰弱和心血管疾病中均较为普遍。一项系统综述表明，在12,640名成年人中，代谢综合征与衰弱之间存在显著关联(OR = 1.82) [32]。尤为重要的是，这些疾病所伴发的并发症会单独提高衰弱和心血管疾病的发生率。例如，糖尿病与血管功能障碍、皮下脂肪流失、内脏脂肪增多、能量消耗减少以及性激素分泌改变相关联，最终会导致衰弱及心血管疾病的发生[33]。

5. 未来的研究方向

衰弱已成为老年心血管疾病患者研究领域的又一关键标志。然而，由于在衰弱的定义以及实践中所运用的大量工具方面缺乏共识，致使部分研究存在不一致性和不可重复性问题，这也让衰弱研究面临重大挑战。当前，纳入衰弱研究的项目可能更多地依赖于评估身体衰弱某一方面的指标，比如步速和握力，尽管在实践中或许需要更全面的评估方式。

未来的研究应重视采用整体方法，以研究衰弱综合征更广泛的风险，同时将衰弱作为心血管疾病患者潜在的可改变结果指标展开研究。当下迫切需要探究衰弱在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者中是否可逆。虽然有部分数据提示了逆转衰弱的可能性[34] [35]，但其对其进展的影响仍不明确。为更好地理解衰弱与ASCVD风险的相互作用，日后针对老年人开展的试验应使用定义明确的衰弱评估工具[36]，且该工具能在其他心血管疾病领域广泛应用。虽然衰弱和心血管疾病紧密相关，但二者直接的因果关系还需进一步研究。生物标志物、成像和药物治疗的作用将是老年衰弱患者研究的下一个前沿方向，以便专门解决伴随影响ASCVD发生和发展的机制途径问题。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献