1. 引言
多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)影响全球约5%~20%的青春期和育龄期女性[1] [2]，是严重影响“女性一生”的生殖健康疾病，表现为生育力降低和不孕[3]。PCOS以生殖障碍与代谢异常并存，临床表现呈多态化，病因病机复杂，且病程缠绵难愈，虚实夹杂，亦可同时出现多脏腑失调[4]。PCOS病程之初多以脾虚痰湿证、肾虚肝郁证为主，病程日久则演变为痰瘀互结、肾虚血瘀证[5]。PCOS患者常伴有胰岛素抵抗、高雄激素血症、高尿酸血症等内分泌代谢性异常[6]，育龄期的女性还会因发生排卵功能障碍而导致不孕。PCOS是贯穿女性一生、可累及全身脏腑机能的疾病，严重影响女性身心健康。
不孕症是指女子未避孕，性生活正常，与配偶同居1年而未孕者[7]。近年来，不孕症已从医学问题转变成了一个备受关注的社会共性问题。目前全球不孕症发病率10%~15%，其中排卵障碍性不孕症占不孕症的25%~35%，已成为不孕症的主要病因之一，70%的排卵障碍性不孕症女性患有PCOS [8]。
龙江韩氏妇科对PCOS不孕的治疗有其独到之处，韩延华教授承袭家父韩百灵先生“肝肾学说”，创新性提出“肝主冲任”理论，尤注重以肝为核心诊治PCOS不孕[9]，同时注重中西医结合，对不同个体实行有针对性的治疗，立法、处方精准，疗效显著，对PCOS不孕的临床诊治颇具指导意义。
2. 病因病机
现代医学认为PCOS的发生主要与下丘脑–垂体–卵巢轴的调节功能异常有关，导致激素分泌失调，如胰岛素抵抗、雄激素水平升高，影响卵泡的正常生长，引起排卵障碍。中医虽无PCOS病名，但根据其临床表现，符合“月经后期”“闭经”“崩漏”“不孕”“癥瘕”等[4]。其发病机制与女性“肾–天癸–冲任–胞宫”密切相关，这一认识与西医学的“下丘脑–垂体–卵巢–子宫”作用环路相对应[9]。当这一作用环路出现问题时，就可能会导致内分泌紊乱或排卵障碍的出现。肾藏精，主生殖，《素问·五脏生成》谓“诸髓者皆属于脑”，而肾主骨生髓通于脑，《素问·阴阳应象大论》载“肾生骨髓，髓生肝”，钱镜湖在《辨证奇闻》中提出“脑气不足治在肝”，说明肝肾与脑密切相连。这与西医学认为PCOS病因与下丘脑、垂体病变相关是一致的。龙江韩氏妇科认为PCOS不孕的发生与肾、肝、脾三脏密切相关，尤责之于肝肾[10]。肾虚肝郁为本病的基本病机，肾虚为致病之本，痰湿、血瘀为致病之标。
2.1. 肾虚肝郁为本
肾藏精，主生殖，对女性孕育与生殖起着决定性作用。肝为女子先天，司血海，二者与冲任二脉及胞宫关系密切。肾藏先天之精，能化血亦能化气，肾精所化生之精血是月经产生、孕卵形成的物质基础[11]，肾阳为成熟卵子排出之原动力[12]。若由于先天不足或后天诸虚劳损，肾虚精少，冲任失调，则胞宫失于濡养，卵泡发育不良、妇女难以摄孕，或命门火衰，冲任失于温煦，胞宫虚寒，且阳虚无力启动氤氲之气，卵子难以排出，因而不孕[12]。肝主升主动，藏血，主疏泄，喜条达而恶抑郁，疏通调畅全身气机，当肝气条达时，血脉才能通畅，卵泡循周期生长、发育、成熟，卵子如期排出[9]。若由于各种因素导致肝气郁结，气郁而血滞，冲任不畅，胞脉受阻，卵子无法正常排出，发为不孕。
龙江韩氏妇科临证多以韩百灵教授提出的“肝肾学说”立论，韩百灵教授认为肝肾与胞宫、血海的功能联系和经络联系是最为直接、密切[13]，“肝肾同源”具体指的是肝肾的功能结构虽有差异，但其起源相同，与生理病理密切相关。肝肾母子相生、精血互生、经络相交并同隶属于奇经，病理上两者亦具有同源性。《经水先后无定期》一篇载：“子病而母必有顾复之情，肝郁而肾不无缱绻之谊”，强调肝与肾的关系之紧密。《黄帝内经·五运行大论》谓：“水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝”，《妇人大全良方·产门难》云：“肝之血必旺，自然灌溉胞胎，合肾水而并协养胎力。”可见，肾的封藏功能和肝的疏泄功能相互之间存在着紧密的联系，它们相互制约、协调，在病理上，伤则俱伤，耗则俱耗，相互影响，互为因果。肝肾是母子之脏，均能储存精血，如果肾阳虚、肾精虚亏，也会引起肝血不足，从而影响到肝的机能，肝郁克脾，脾失运化，水湿停聚，湿聚成痰，痰湿下注，壅塞冲任、胞宫，最终引起不孕[5]。
2.2. 痰湿血瘀为标
除此之外，脾为后天之本，气血生化之源，素体肥胖，痰湿内盛，或饮食劳倦忧思过度损伤脾气，或肝木郁陷，欺克脾土，均可导致脾失健运，运化失职，水饮代谢失司，壅于脉道则积为痰饮，痰湿瘀阻冲任、胞宫，阻碍卵子发育及排出，以致不孕[9]。
同时，久病虚瘀夹杂，而至肾虚血瘀。《肾虚血瘀论》曰：“久病则虚，久病则瘀，虚可致瘀，瘀可致虚。虚则气血运行不畅，瘀滞即生；瘀则机体生新不顺，虚弱乃成。”肾虚精血亏少，不能化气行血，以致血行迟滞，气血运行不畅，淤血阻滞冲任、胞宫，则可导致不孕的发生。
3. 诊疗思路
龙江韩氏妇科在PCOS不孕的诊治中，以肝为核心，亦重视“肾藏精，主生殖”以及“脾主运化”的理论。临证时采用病证结合，中西相参诊治思路，首辨脏腑，再辨虚、实、寒、热。治疗以疏肝益肾，化瘀调经为大法，盖全身气机调畅，精血运行流畅，冲任气血条达，则月事有序，胎孕可成[14]。
3.1. 调周治疗
历代医家均注重经与孕的关系，强调“种子必先调经”，调经是孕育的先决条件，是治疗不孕的关键。因此，龙江韩氏妇科认为PCOS不孕的治疗以调经为首务。《傅青主女科·调经》谓：“经水出诸肾，经原非血也，乃天一之水，出自肾中。”产生月经的物质基础是肾阴，先决条件是肾气盛。《医学纲目》曰：“调经之法，必先补肾。”肾为先天之本，肝为女子所用，冲任贯穿妇科疾病发生发展的全过程，若肝肾功能失调，冲任二脉失畅，血海蓄溢失常，月事则失调。韩延华教授根据自然界月之圆缺的规律，依据阴阳消长的动态变化，主张按着月经周期的不同阶段进行方药的加减化裁，以恢复肾–天癸–冲任–胞宫之间的平衡关系，达到建立月经周期的治疗目的。主张于经前10天以补肾活血调经为治法，予以补肾活血调冲汤加减[14]。经后佐以调经，经净后至排卵期前侧重补益，多选用补肾填精养阴之品，佐以益气温阳之药，旨在建立正常的月经周期，经云：“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭。”方用加味育阴汤加减。氤氲期酌加活血化瘀，软坚散结之药排卵期后至月经将至，多以疏肝理气、活血通络为主。当雌孕激素水平较低或促黄体生成素(Luteinizing hormone, LH)水平升高，妇科超声检查显示子宫、卵巢发育不良时，可以适当添加紫河车、菟丝子、巴戟天，以填精益髓，调理冲任[5]。对PCOS所致崩漏者，当以止血为先，并配合炒蒲黄、炒五灵脂以活血祛瘀止血，使瘀血去而新血生。血止后重在调周，符合“塞流、澄源、复旧”的治崩大法[10]。
PCOS的患者通常没有规律的月经周期可言，因此须脉证合参，参考西医辅助检查，同时根据临证经验施以辨证论治[14]。如患者月经过期仍未至，且脉象沉细，没有月经即将来潮的迹象，此时则不宜采用活血调经药或黄体酮等西药，在用药时应该仍以补肾填精的方法为重点，遵循“经满则自溢”的原则。如果患者经过一段时间的治疗后脉象滑疾，出现如小腹不适、乳房胀痛等月经欲来之象，此时应因势利导，添加行气活血调经之药，方用百灵调肝汤或补肾活血调冲汤加减。若患者停经超过3个月，服用中药后治疗效果仍不明显，可配合西药建立人工周期以调经。
3.2. 促排卵助孕
对于育龄期且有生育要求的PCOS不孕症患者，以调周促排卵助孕为治疗目的。PCOS患者的卵子发育不良，卵泡不能正常成熟，或者即使卵泡已经成熟却因卵泡壁过厚仍然难以排出，而导致排卵障碍，故而表现为持续性无排卵，这也是导致排卵障碍性不孕的重要原因。因此，促进卵泡发育成熟以及促排卵是治疗PCOS不孕的关键措施。
中医学称排卵期为“氤氲”“的候”，乃肾气变动，阴阳交互的结果，排卵过程依靠肾气的推动作用，肾气、肾精充盛为基础，气血调畅为必要条件，肾中阴阳消长转化是关键，因此治疗PCOS不孕患者多以补肾益气的药物为主，如杜仲、菟丝子、巴戟天等。在治疗过程中建议患者建立正常月经周期后，在月经第12天开始通过妇科彩超进行排卵监测，卵泡临近发育成熟时，酌加温肾疏肝，软坚散结之药促排卵，如巴戟天、鳖甲、香附等。
若卵泡发育欠佳或排卵功能障碍时，可根据月经周期各阶段的阴阳消长变化、气血盛衰，因时论治，分别选用不同的方药进行治疗。在经后用补肾填精之药促进卵泡发育；排卵期用益气活血化瘀药以促进卵泡排出；排卵后用补肾养血药以利孕卵的着床发育[10]。对于顽固性排卵障碍而导致的不孕症，可以通过结合西药的方式来促进卵泡早期发育、促排卵，临床中常用的药物有克罗米芬、来曲唑，但在使用这些药物时，应该严格控制用量，注意避免对卵巢造成过度刺激。西医促排卵治疗容易导致高排卵、低妊娠的情况出现，且20%~25%的患者会出现克罗米芬抵抗导致诱导排卵失败，同时胃肠道症状等药物副作用较明显。中医药综合治疗能够促进子宫内膜生长，改善子宫内膜容受性，促进胚胎着床，且安全性更高，不良反应较少。因此，中西医结合促排卵，能够缩短疗程，提高排卵率及妊娠率，降低副作用和不良反应，优势明显。此外，还需要密切监测卵泡动态，根据卵泡发育的情况对患者进行指导同房。通常需要连续进行3个周期的治疗，通过复查B超、血清性激素六项、糖耐量和胰岛素等各项指标，来判断疾病的转归。
3.3. 孕后保胎
PCOS的病因以肾虚为本，肾藏精，主生殖，肾气虚则冲任失养，胎元不固，从而导致容易出现胎动不安，甚至发生自然流产。因此，韩延华教授建议PCOS患者一旦经过治疗成功怀孕后，应尽早予以补肾安胎治疗，同时要注意休息，摄取足够的营养，增强体质，保持良好的情绪和积极乐观的心态。为了防止发生自然流产，提高妊娠成功率，通常保胎治疗的时间应一直持续至妊娠12周为宜。
3.4. 身心同治
PCOS不孕症患者普遍存在焦虑、抑郁等不良情绪，负面情绪严重影响患者的身心健康及疾病转归，所以龙江韩氏妇科提出对于PCOS不孕症，除药物治疗以外，身心调治也至关重要。临证中，医生与患者之间应建立起良好的信任关系，积极引导患者调整心态，解放思想，消除其心理、社会等各方面的压力，保持心情舒畅，在日常生活中坚持运动，规律锻炼，合理饮食，减轻体重，养成良好的生活习惯，增强信心，这些都会对PCOS不孕症的治疗起到积极的作用。
4. 医案举隅
张某，女，27岁，已婚，2021年1月12日初诊。主诉：未避孕两年未孕。现病史：该患16岁月经初潮，既往月经不规律，经水时有错后，35~55天一行，经期4~5天，量时多时少。孕2产0流2，2016年2月因胎停育行人工流产术，2018年7月自然流产。此前曾于当地医院就诊，诊断为“多囊卵巢综合征”，给予达英-35和盐酸二甲双胍治疗，患者已服药6个月，服药期间月经周期正常，但停药后月经仍推迟。LMP：2020年12月13日，5天净，经色紫黯，有血块，经行小腹刺痛，平素易感腰膝酸软、倦怠乏力，经期加重，近一个月体重增重5 kg。饮食尚可，二便正常，睡眠欠佳。体格检查：中度黑棘皮征，多毛，面部及背部痤疮。身高165 cm，体重73 kg，BMI：26.81 kg/m2。舌体稍大，舌质黯淡，苔薄腻，脉弦涩。辅助检查：妇科超声：子宫三径39 mm × 32 mm × 40 mm，内膜厚7 mm，双侧卵巢13~14个小卵泡。性腺激素六项：FSH 3.26 mIU/mL，LH 11.84 mIU/mL，PRL 7.31 ng/mL，E2 89 pg/mL，P 0.1 ng/mL，T 67.72 ng/dL。中医诊断：不孕(肾虚血瘀证)。西医诊断：多囊卵巢综合征；不孕症。辨证：肝肾亏虚，瘀阻冲任。治法：补益肝肾，活血调冲。药用：补肾活血调冲汤加减。熟地黄15 g，枸杞子15 g，女贞子15 g，怀牛膝15 g，菟丝子25 g，巴戟天20 g，山药20 g，赤芍15 g，益母草20 g，丹参20 g，当归20 g，川芎20 g，红花15 g，鸡血藤20 g，狗脊20 g，紫河车粉5 g。14剂，水煎服。嘱患者：控制饮食，适量运动。
二诊：2021年2月1日。LMP：2021年1月15日。服药后痛经减轻，睡眠改善，但大便稀溏，日2~3行，痤疮不见好转。守上方去山药，加炒山药20 g，炒白术15 g，蒺藜15 g。14剂，水煎服。
三诊：2021年2月23日。LMP：2021年2月20日，月经量多，有血块。服药后大便如常，痤疮减少，腰酸乏力明显好转。考虑患者正值经期，且月经量大，故守上方去丹参、红花、益母草、鸡血藤，加山茱萸20 g，续断20 g，桑寄生20 g，盐杜仲15 g。14剂，水煎服。
四诊：2021年3月27日。诸症均减轻，无其他不适。LMP：2021年3月19日。月经第二天复查妇科超声：子宫三径40 mm × 32 mm × 40 mm，内膜厚7 mm，双侧卵巢10~12个小卵泡。性腺激素六项：FSH 3.12 mIU/mL，LH 5.66 mIU/mL，PRL 15.28 ng/mL，E2 189 pg/mL，P 0.1 ng/mL，T 58.57 ng/dL。守上方加减化裁巩固治疗3个月余。
五诊：2021年6月12日。患者自测尿妊娠试验阳性，LMP：2021年4月20日。妇科超声提示宫内早孕，妊娠7周+。嘱患者：注意休息，出现腹痛、流血等不适随诊。2022年2月5日顺产一健康女婴。
按：该患者先天肾精不足，故月经初潮时间稍迟，且经行时有错后。腰为肾之府，肾亏则见平素腰膝酸软、倦怠乏力。肾藏精，肝藏血，经期精血下注胞宫胞脉，肝肾两脏愈加亏虚，故经期腰酸乏力更甚于平时。因先天发育不足，加之后期两次流产，瘀血涩滞胞宫络脉，故经量时多时少。经行腹痛，经色紫黯，且有血条血块亦提示瘀血为患，舌黯淡，脉弦涩，均为肾虚血瘀阻滞的表现。瘀血为阴邪，夜晚阳气入于阴，人体正气虚，瘀血趁虚扰心，故睡眠欠安。瘀血色黯，结聚于颈项部，黑棘皮症状由此生成。患者形胖，舌稍大，苔薄腻，兼见脾虚有湿。故本病系肝肾亏虚，瘀阻冲任所致。韩延华教授认为肝肾与冲任关系极为密切，肝主冲任，肾为冲任之本，冲脉为血海，汇聚脏腑之血，使子宫满盈；任脉为阴脉之海，使所司精、血、津液充沛。任通冲盛，月事以时下，而冲任的通盛以肾气盛为前提。肝主藏血，冲为血海，二者共同藏蓄血液不可分割。治以补益肝肾，活血调冲，方用补肾活血调冲汤加减。方中熟地黄入肝肾经，是壮水之主药，其味甘、微苦，能大补真阴，疗肾阴亏、虚损百病。枸杞子、女贞子皆入肝、肾经，相伍为用，共奏滋肾养肝、调理冲任之功效。菟丝子、巴戟天、狗脊温补肝肾，山药平补肺脾肾三焦，气阴双补，作用和缓不滋腻。当归养血活血，其味辛散，乃气中血药，配伍红花、益母草、鸡血藤能增活血通经之效，佐川芎可增行气活血之力，使血行通畅；赤芍、丹参活血化瘀，凉血不留瘀，活血不动血。紫河车补肾益精，益气养血。全方配伍肾虚得补，血瘀得下，兼顾健脾益气，气血兼治，共达补益肝肾，活血调冲之效。
声 明
该病例报道已获得患者的知情同意。
NOTES
*通讯作者。